（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）鈀催化策略是Csp2-Csp2交叉偶聯(lián)反應的首選方法。同時，鎳催化策略可以實現(xiàn)目前鈀催化策略無法實現(xiàn)的Csp2-Csp3鍵形成反應，因為鎳配合物更易進行單電子過程。例如，烷基鹵化物和Csp2-鹵化物之間的大多數(shù)還原性交叉偶聯(lián)反應都是通過單電子自由基鏈機理進行的，其中反應中生成的烷基自由基與氧化加成后形成的LnNiII(Csp2)(X)中間體進行反應，生成了LnNiIII(alkyl)(Csp2)(X)配合物。盡管烷基鹵化物與芳基或烯基鹵化物之間的許多還原性Csp2-Csp3交叉偶聯(lián)反應是已知的，但對于烷基鹵化物與乙烯基鹵化物或擬鹵化物C2H3X還原偶聯(lián)反應仍然難以捉摸（Scheme 1A and 1B）。此外，由于乙烯基的尺寸小，在乙烯基鹵化物氧化加成后形成的LnNiII(vinyl)(X)配合物易于在還原消除時與另一個LnNiII(vinyl)(X) 配合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化以形成丁二烯（Scheme 1D）。目前，對于鈀催化還原性Csp2-Csp3親電交叉偶聯(lián)反應尚不成熟，這可能是由于難以控制烷基金屬配合物（通常是烷基鋅配合物）的氧化加成和轉(zhuǎn)金屬化的相對速率，以及β-氫的消除速率。為了避免烷基鹵化物的競爭性還原，需使用過量的烷基鹵化物，從而使該策略僅能用于一些簡單的分子的修飾。近日，德國馬普煤炭所Tobias Ritter課題組發(fā)現(xiàn)，烷基鹵化物和乙烯基噻蒽鎓VTT之間的還原性交叉偶聯(lián)可以通過緩慢加入乙烯基噻蒽鎓鹽和在溴化鎂的存在下來實現(xiàn)，以幫助烷基鋅物種向氧化加成后形成的LnPdII(vinyl)中間體的轉(zhuǎn)金屬化。烷基鹵化物可用作限制試劑（limiting reagent），并成功地應用于后期官能團化反應，例如類固醇表雄酮衍生物的乙烯化反應（Scheme 1C）。同時，處理乙烯基噻蒽鎓鹽比使用氣態(tài)乙烯鹵化物更實用。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以類固醇表雄酮衍生物作為模型底物，進行了相關(guān)偶聯(lián)反應條件的篩選（Table 1）。當以PdCl2(PPh3)2（5 mol %）作為催化劑，amphos（10 mol %）作為配體，Zn粉（1.5 equiv）作為還原劑，MgBr2（1.5 equiv）作為添加劑，在DMF溶劑中40 oC反應10 min后，緩慢滴加乙烯基噻蒽鎓鹽繼續(xù)反應2 h后，可以50%的收率得到乙烯基產(chǎn)物A，并伴隨著β-氫消除副產(chǎn)物B的生成，A : B的選擇性為1 : 0.15。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對反應的過程進行了研究（Scheme 2）。在鋅存在下， 2小時內(nèi)僅消耗19%的乙烯基噻蒽鎓鹽，但10分鐘后可觀察到47%的還原性烷基碘的生成（Scheme 2A and 2B）。這些結(jié)果與已建立的鋅插入的內(nèi)球?qū)与娮愚D(zhuǎn)移機理一致，已知鋅插入是通過橋聯(lián)配體進行的，這對烷基碘比對乙烯基噻蒽鎓鹽更有利。鋅向烷基碘氧化加成過程中形成的烷基自由基被鋅捕獲，并且可以形成具有比烷基碘起始底物更高的非對映選擇性的產(chǎn)物（Scheme 2C）。當用每種純非對映體進行乙烯化反應時，沒有觀察到收率的顯著差異，這表明該過程沒有發(fā)生動力學拆分。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 1）。研究表明，一系列4-、5-、6-、7-和12-元環(huán)的環(huán)狀二級碘化物，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物1-20，收率為32-54%。乙烯基溴化物也可用作與環(huán)狀二級烷基碘化物偶聯(lián)的乙烯化試劑，其收率與使用乙烯基噻蒽鎓鹽時相當（1、2、17、19和20）。與乙烯基噻蒽鎓鹽相比，非環(huán)狀二級烷基碘化物與乙烯基溴化物的反應更有效，這可能是由于乙烯基溴與鈀的氧化加成速率較慢導致（21和22）。然而，一級烷基碘化物和三級烷基碘化物未能有效的參與反應，可能是因為它們與二級烷基碘化物相比具有不同的鋅插入率導致。各種飽和雜環(huán)如氮雜環(huán)丁烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和吡喃（17、20、4和5）以及螺環(huán)化合物（如2、8、11和19），均可順利進行乙烯化反應。通過使用乙烯基Grignard試劑進行的1-Boc-4-碘哌啶的傳統(tǒng)交叉偶聯(lián)反應，未能獲得產(chǎn)物20。4-乙烯基-L-脯氨酸（6），以前由N-Boc-trans-L-羥基脯氨酸分4步合成，是一種有用的砌塊，例如用于合成α-螺旋肽，但使用上述的方法可直接合成，作為最短的合成路線。在大多數(shù)情況下，反應以高度的非對映選擇性進行，如化合物1、3、5、7和18。此外，該反應具有出色的官能團耐受性，如腈基、烷氧羰基、縮酮、鹵素、酰胺等官能團均與體系兼容。芳基硼酸頻哪醇酯（3）也能夠在反應過程中保持完整，可以作為進一步多樣化的位點。值得注意的是，通過該策略還可以引入2H和13C標記的乙烯基化合物（13和15），這可以在藥物分子的開發(fā)和分析中發(fā)揮重要作用。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）德國馬普煤炭所Tobias Ritter課題組首次報道了烷基碘化物的還原乙烯化反應，可應用于復雜小分子的乙烯化反應，并可獲得其他方法難以獲得的化合物。值得注意的是，通過滴加乙烯基噻蒽鎓鹽和添加溴化鎂，解決了快速氧化加成與慢轉(zhuǎn)金屬化反應性的不匹配問題。處理乙烯基噻蒽鎓鹽代替氣態(tài)乙烯基溴化物更實用，尤其是在大規(guī)模應用中。作者提出了一種獲得乙烯基化烷基化合物的新方法，該方法擴展了目前可能的Csp2-鹵化物和烷基鹵化物之間的還原Csp2-Csp3交叉偶聯(lián)反應。文獻詳情：
Beatrice Lansbergen, Srija Tewari, Ireneusz Tomczyk, Maik Seemann, Henning Louis Buchholz, Daniel Chamier Cieminski, Mike Rippegarten, Fabio Julia, and Tobias Ritter*. Reductive Cross-Coupling of a Vinyl Thianthrenium Salt and Secondary Alkyl Iodides. Angew. Chem. Int. Ed. 2023,https://doi.org/10.1002/ange.202313659
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