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γ-羥基胺不僅是藥物和天然產(chǎn)物中的常見骨架（Scheme 1A），也是有機合成的通用合成子?？紤]到胺類原料簡單易得以及現(xiàn)存的不對稱合成方法來構建手性胺，發(fā)展Pd(II)催化脂肪胺的γ-C-H氧化可以為γ-羥基胺的合成提供一種通用的方法。然而，較為常見的游離胺與Pd(II)催化劑通常不相容，因為胺中的α-氫更容易被氧化生成亞胺或羰基化合物。此外，與胺類底物形成的無活性雙(胺)鈀絡合物也是實現(xiàn)反應的一個主要障礙。除了使用強配位導向基團和瞬態(tài)導向基團的C-H酰氧基化反應外，游離胺底物主要限于大位阻的保護的氨基醇或含有α-季碳中心的胺（Scheme 1B）。值得注意的是，此類催化反應通常產(chǎn)生單乙酰氧基化產(chǎn)物和雙乙酰氧基化產(chǎn)物的混合物。因此，發(fā)展一種實用的、通用的游離脂肪胺的單選擇性γ-C-H羥基化催化體系具有重要意義（Scheme 1C）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權課題組利用過氧化氫水溶液作為唯一的氧化劑，在鈀催化下實現(xiàn)了游離脂肪胺的γ-C(sp³)-H羥基化反應（Scheme 1D）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇3-氨基戊烷1a作為模板底物對反應進行了探索并對條件進行了優(yōu)化（Table 1）。通過對一系列條件進行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), CarboxPyridone L9 (10 mol%), HOAc (2.0 equiv), H₂O₂ (30% 水溶液，3.0 equiv), H₂O (90 μL)在THF (0.6 mL)中90 °C反應12 h，可以以76%的分離產(chǎn)率得到γ-C(sp³)-H羥基化產(chǎn)物2a。其中，配體的選擇、過氧化氫的濃度以及酸添加劑的使用是順利實現(xiàn)此過程的關鍵。值得注意的是，當將反應規(guī)模放大至2 mmol時，仍可以以66%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者探索了此轉(zhuǎn)化的底物范圍（Table 2）。實驗結果表明一系列α-二級胺、α-一級胺、α-三級胺、環(huán)烷基胺、環(huán)胺以及酰胺類化合物均可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以38-82%的產(chǎn)率得到相應的γ-C(sp³)-H羥基化產(chǎn)物2a-2z，2aa-2ar。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對一系列雜芳環(huán)如萘(2o)，菲(2p)，二苯并呋喃(2q)，呋喃(2r)，噻吩(2s)，苯并呋喃(2t)和飽和雜環(huán)如四氫吡喃(2ai)、哌啶(2aj)均具有良好的兼容性。此外，此轉(zhuǎn)化還可以兼容五元、六元、七元、十二元以及金剛烷等環(huán)系，進一步證明了此轉(zhuǎn)化良好的兼容性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者利用所發(fā)展的γ-C(sp³)-H羥基化反應與羥基的氧化反應串聯(lián)，一鍋法實現(xiàn)了β-氨基酸的合成（Table 3）。利用此方法，可以利用簡單易得的胺，以46-73%的產(chǎn)率得到一系列β³-氨基酸(3a, 3h, 3k), β²-氨基酸(3u), β^3,3-氨基酸(3x), β^2,2-氨基酸(3v), β^2,3-氨基酸(3e), β^2,2,3-氨基酸(3f), β^2,3,3-氨基酸(3y),和環(huán)β-氨基酸(3ak)的合成。值得注意的是，一系列手性胺也可以利用此策略，一鍋法實現(xiàn)光學純的手性β-氨基酸(3b, 3al, 3ag, 3as)的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，鑒于吖丁啶類化合物在藥物研發(fā)中的重要作用，作者利用得到的γ-C(sp³)-H羥基化產(chǎn)物通過分子內(nèi)環(huán)化反應，以41-79%的產(chǎn)率實現(xiàn)了一系列吖丁啶類化合物的合成（Table 4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應機理，作者進行了一系列控制實驗。首先，當作者使用乙?；Ｗo的胺在標準條件下反應時并沒有得到任何產(chǎn)物，從而表明非保護的胺才可以參與此C-H活化過程。隨后，在標準反應條件下，游離的氨基醇在沒有任何保護的情況下而保持完整。相反，O-乙?；被?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">5則很容易轉(zhuǎn)化為乙?；Ｗo的胺2b。上述實驗結果表明，C-H乙酰氧基化最初發(fā)生，隨后乙?；w移從而形成單保護的氨基醇。

基于上述實驗結果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應機理（Scheme 2）：首先，CarboxPyridone配體與鈀催化劑配位形成活性催化物種。隨后，通過協(xié)同金屬化-去質(zhì)子化(CMD)機理，反應發(fā)生配體促進的C-H斷裂，H₂O₂與Pd(II)發(fā)生氧化加成得到高價Pd(IV)物種。接下來，Pd(IV)物種經(jīng)歷還原消除或S_N2-類型的反應得到酰氧基化中間體5，并經(jīng)歷乙?；w移得到氨基醇產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）