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利用先導(dǎo)化合物來(lái)制備多種同系物是藥物化學(xué)中重要的研究工作（Fig. 1A）。雖然活性羰基化合物（如醛和酮）的同系化反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜分子的合成研究中（Fig. 1B），但實(shí)現(xiàn)羧酸衍生物（特別是酰胺）的同系化，則仍然具有挑戰(zhàn)性。最近，美國(guó)芝加哥大學(xué)董廣彬課題組報(bào)道了一種“hook-and-slide”策略，實(shí)現(xiàn)了叔酰胺的可調(diào)控碳鏈長(zhǎng)度的同系化反應(yīng)（Fig. 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Science）

首先，作者分別對(duì)導(dǎo)向基的安裝過(guò)程、異構(gòu)化過(guò)程以及導(dǎo)向基的移除過(guò)程進(jìn)行了條件優(yōu)化（Fig. 2）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)首先使用1a (1.5 mmol), DG-NH₂ (1.65 mmol), PPSE（polyphosphoric acid trimethylsilyl ester，聚磷酸三甲基硅基酯，24 mmol）, 吡啶 (3.0 mmol)在140 °C反應(yīng)18小時(shí)。隨后使用2a (0.2 mmol), [Rh(coe)(SIDep)Cl]₂·hexane (0.01 mmol)在甲苯(0.5 ml)中60 °C反應(yīng)24小時(shí)。接下來(lái)加入(Bu₃Sn)₂O (0.2 mmol), 異丙醇(1.0 ml)和H₂O (1.0 ml)在100 °C反應(yīng)36小時(shí)，可以以97%的產(chǎn)率得到同系化產(chǎn)物4a。

（圖片來(lái)源：Science）

在成功實(shí)現(xiàn)了叔酰胺的單碳同系化反應(yīng)后，作者探索了此轉(zhuǎn)化的底物范圍（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，底物中芳基上不同電性的取代基、芳基的不同結(jié)構(gòu)變化以及酰胺的不同結(jié)構(gòu)變化均具有良好的普適性，以27-91%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的單碳同系化產(chǎn)物4a-4z, 4aa-4aj。其中，包括鹵素、烷基、烷氧基、硫醚、酰胺基、三氟甲基、酯基、硅基、雜環(huán)等一系列官能團(tuán)均可兼容。

（圖片來(lái)源：Science）

接下來(lái)，作者探索了多碳同系化過(guò)程（Fig. 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)使用不同的烷基化試劑時(shí)，可以分別實(shí)現(xiàn)三碳、四碳、五碳、六碳、十碳，甚至十六碳同系物8a-8r的合成（33-79%）。此外，體系對(duì)鹵素、硫醚、氰基、三氟甲基、雜芳環(huán)等基團(tuán)同樣具有良好的兼容性。值得注意的是，作者在多碳同系化中觀察到了良好的線性選擇性。

（圖片來(lái)源：Science）

為了證明此策略的應(yīng)用性，作者直接利用復(fù)雜生物活性酰胺類(lèi)化合物來(lái)制備其同系物。當(dāng)使用AMPA受體（AMPAR）正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulator）9a為起始原料時(shí)，利用此策略可以以52-68%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的一碳、二碳、三碳和四碳同系物（Fig. 5A）。值得注意的是，可能作為競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)向基團(tuán)的吡唑部分具有良好的耐受性。與已報(bào)道的涉及每個(gè)類(lèi)似物的單獨(dú)合成方法相比，該方法在避免預(yù)先制備不同羧酸底物的情況下，提供了一種簡(jiǎn)單、統(tǒng)一的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)不同同系物的制備。隨后，考慮到羧酸可以在C-C活化過(guò)程后使用酸化后處理直接生成，因此作者探索了羧酸的可調(diào)控同系化過(guò)程。如Fig. 5B所示，通過(guò)雙去質(zhì)子化策略，羧酸的直接α-烷基化反應(yīng)得到了很好的建立。在先前的縮合條件下，作者通過(guò)一鍋法實(shí)現(xiàn)吡咯烷和DG-NH₂的順序加成，順利的利用羧酸作底物制備出了酰胺。隨后，無(wú)需利用柱層析純化，將加成后的混合物直接進(jìn)行銠催化的遷移步驟。接下來(lái)通過(guò)酸性水解去除所有胺部分，從而得到所需的線性羧酸產(chǎn)物。此過(guò)程對(duì)一系列羧酸均有效，可以將一系列藥物分子轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)支鏈類(lèi)似物（9c到9e）。緊接著，作者利用所發(fā)展的“hook-and-slide”策略，利用isoxepac實(shí)現(xiàn)了其具有抗炎活性藥物同系物11b-11e的合成（20-37%）（Fig. 5C）。而傳統(tǒng)的合成方法則需要使用不同的苯酚底物，其中有一些還不是商業(yè)可得的。同樣，通過(guò)此策略，合成的G蛋白偶聯(lián)受體120（GPR120）激動(dòng)劑TUG-891的同源物也被有效地制備出來(lái)，總產(chǎn)率良好。

（圖片來(lái)源：Science）

最后，作者通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行探索（Fig. 6）。氘代實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論使用β-氘代還是α-氘代底物均可以得到氘均勻分布在脂肪鏈上的產(chǎn)物，這表明反應(yīng)中發(fā)生了快速可逆的β-氫消除和重新插入過(guò)程（Fig. 6A）。反應(yīng)中氘的損失可能是由于質(zhì)子和溶劑中殘余的水與其發(fā)生交換所致。此外，當(dāng)作者使用兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的底物進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生了兩個(gè)原有產(chǎn)物的混合物，以及兩個(gè)產(chǎn)率相當(dāng)?shù)慕徊娈a(chǎn)物（Fig. 6B）。這表明烯烴中間體與銠氫物種之間的配位足夠穩(wěn)定，可以進(jìn)行分子間交換。

接下來(lái)，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Fig. 6C），并得出如下結(jié)論：1）α-支鏈酰胺的C-C活化是一個(gè)相對(duì)緩慢的步驟；2）線性產(chǎn)物在熱力學(xué)上更穩(wěn)定；3）C-N活化過(guò)程無(wú)論在動(dòng)力學(xué)還是在熱力學(xué)上均是不利的。

最后，為了深入理解多碳同系化過(guò)程，作者仔細(xì)比較了7a的不同還原消除過(guò)渡態(tài)（Fig. 6D）。不同于在芐基和端位（分別為TS-A和TS-C）的反應(yīng)，在內(nèi)部位置（TS-B）的還原消除由于空間位阻增加和缺乏芐位穩(wěn)定性而需要更高的活化能。因此，生成不需要的分支中間體的總能壘（24.0 kcal/mol）要大大高于線性產(chǎn)物（19.3 kcal/mol），這也解釋了在多碳同系化中作者所觀察到的良好線性選擇性的原因（Fig. 4）。

（圖片來(lái)源：Science）