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Peniciketal A-C（1-3）于2014年首次從真菌Penicillium raistrickii中分離獲得。這些化合物具有共同的苯環(huán)、苯并環(huán)化的6,6-或6,5-螺縮酮環(huán)系統(tǒng)和2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷部分，其絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射分析確定（圖1）。這些結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中并不常見(jiàn)，具有挑戰(zhàn)性的骨架。Peniciketals對(duì)A549、HL-60和 K562癌細(xì)胞系表現(xiàn)出潛在的細(xì)胞毒性（IC₅₀值分別為0.31、0.085和0.23 μM）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

圖1. Peniciketals的結(jié)構(gòu)

由于其有趣的結(jié)構(gòu)和生物活性，Peniciketals引起了有機(jī)化學(xué)家和生物科學(xué)家的廣泛關(guān)注。然而，直到2021年，Amos B. Smith III課題組才首次報(bào)道了(+)-Peniciketal A和B的全合成，作者應(yīng)用了三組分I型陰離子接力化學(xué)策略構(gòu)建苯并環(huán)[6,6]螺縮酮結(jié)構(gòu)以及他們開(kāi)發(fā)的光異構(gòu)化/環(huán)化聯(lián)合方案構(gòu)建復(fù)雜的苯并稠合2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷骨架。盡管取得了重大進(jìn)展，但通過(guò)異頭效應(yīng)穩(wěn)定的苯環(huán)化[6,6]螺縮酮片段在酸性條件下或多或少不穩(wěn)定，這可能使后續(xù)合成更具挑戰(zhàn)性。開(kāi)發(fā)一種匯聚且有效的Peniciketal合成方法，包括螺縮酮的后期構(gòu)建，對(duì)于加速合成和生物活性研究是非常必要的。

馬愛(ài)軍團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于高效合成結(jié)構(gòu)獨(dú)特的螺縮酮天然產(chǎn)物。在此，他們報(bào)道了(+)-Peniciketal B (2)的簡(jiǎn)明不對(duì)稱全合成。逆合成分析如圖2所示。首先，注意到(+)-Peniciketal B (2)的結(jié)構(gòu)似乎包含了兩分子化合物8的大部分結(jié)構(gòu)。(+)-Peniciketal B (2)可由前體二羥基酮4通過(guò)酸催化螺環(huán)化反應(yīng)生成。前體4可以通過(guò)5的內(nèi)酯開(kāi)環(huán)來(lái)構(gòu)建。5中的苯并稠合2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)可以通過(guò)8與6的串聯(lián)分子間酸催化的連續(xù)Michael加成/雙環(huán)化直接形成。然而，這種在天然產(chǎn)物合成中安裝高度功能化片段的應(yīng)用鮮有報(bào)道。這些因素使得6和8所需的串聯(lián)反應(yīng)極具挑戰(zhàn)性?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">8由手性起始原料(+)-高烯丙醇制備。

有了前體6和8，作者探索了關(guān)鍵的分子間催化劑控制的串聯(lián)Michael-型反應(yīng)/雙環(huán)化過(guò)程。從模擬底物 2-萘酚S6a和S8a 開(kāi)始，考慮到關(guān)鍵過(guò)程包括三個(gè)步驟（Michael-型反應(yīng)、脫硅基化和縮酮化），首先篩選了一系列Lewis酸以找到有前景的催化劑。當(dāng)使用Fe(OTf)₃作為催化劑，DCE作為溶劑，成功獲得了所需的產(chǎn)物5aa，收率75%。其他Lewis酸導(dǎo)致產(chǎn)率較低或僅得到痕量的產(chǎn)物。FeCl₃ 的產(chǎn)率最高，為81%，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間更短。在對(duì)不同的Br?nsted酸進(jìn)行簡(jiǎn)單篩選后，只有TsOH·H₂O能以52%的產(chǎn)率得到所需的產(chǎn)物5aa。這一關(guān)鍵串聯(lián)過(guò)程是在室溫空氣下完成的。

有了最佳反應(yīng)條件，作者通過(guò)使用不同的底物形成各種苯并稠合2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)來(lái)考察該策略的通用性，如圖4中總結(jié)的，取代的α, β-不飽和羰基化合物和萘，在苯環(huán)上的不同位置上具有給電子基（5aa-5af和5ea-5ga）和吸電子基（5ag-5aj和5ba-5da），得到所需的苯并-稠合2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷產(chǎn)物，產(chǎn)率中等至良好。通過(guò)單晶確證了5ag的相對(duì)構(gòu)型。還可以耐受環(huán)丙烷取代的不飽和羰基，得到相應(yīng)的產(chǎn)物，產(chǎn)率為89% (5ak)。此外，4-羥基香豆素和1,3-環(huán)己二酮也具有耐受性，并分別以48%和46%的產(chǎn)率提供了所需的化合物5ha和5ia。

受到這些結(jié)果的鼓舞，特別是5fa和5ha的成功合成，作者將該反應(yīng)擴(kuò)展到更具挑戰(zhàn)性的化合物5的合成，該化合物具有苯并稠合的2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷部分。首先，從中間體8的不對(duì)稱合成開(kāi)始。化合物8是由Smith中間體通過(guò)TBS保護(hù)制備的。通過(guò)氫化8得到酮7，產(chǎn)率98％。然后，用氫化鈉的THF溶液處理化合物7，得到取代的異香豆素6，產(chǎn)率95%。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，6和8反應(yīng)，以 4:1 dr獲得了5，分離收率為64%（基于回收的6為88%）。8的高烯丙基OTBS基團(tuán)導(dǎo)致si-面進(jìn)攻是有利的方式。值得一提的是，在此步驟中同時(shí)脫除了兩個(gè)TBS基。

圖片來(lái)源：Org. Lett.

完成關(guān)鍵的串聯(lián)反應(yīng)后，繼續(xù)完成(+)-Peniciketal B (2)的合成（圖6）。從中間體 5開(kāi)始，最初的努力旨在還原內(nèi)酯羰基以得到苯并吡喃。然而，在嘗試許多還原條件后都沒(méi)有順利得到期望的產(chǎn)物。作者將注意力轉(zhuǎn)向內(nèi)酯的還原開(kāi)環(huán)。發(fā)現(xiàn)苯酚的保護(hù)在這種轉(zhuǎn)變中是必要的。因此，5的酚羥基的用MOM保護(hù)以76%的產(chǎn)率得到化合物12，當(dāng)在0 °C的THF中使用Red-Al時(shí)，內(nèi)酯環(huán)迅速還原為所需的酮13，產(chǎn)率為70%。因此，脫去13的TBS基團(tuán)得到前體4，收率94%。獲得關(guān)鍵前體4后，接下來(lái)就是苯并環(huán)化[6,6]螺縮酮的構(gòu)建。在考察了一系列酸后，發(fā)現(xiàn)在乙酸乙酯中用對(duì)甲苯磺酸處理4生成了苯并環(huán)化的[6,6]螺縮酮，直接TBS保護(hù)，通過(guò)兩步獲得了Smith中間體14，產(chǎn)率為78%。最后，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)三步將螺酮縮醛14輕松轉(zhuǎn)化為(+)-Peniciketal B (2)，合成樣品的所有數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。