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吲哚是天然產(chǎn)物和小分子藥物中最廣泛存在的雜環(huán)骨架之一。雖然化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出一系列涉及極性、自由基或有機(jī)金屬活性的合成方法來構(gòu)建吲哚，但發(fā)展高官能團(tuán)兼容性的反應(yīng)體系，利用簡(jiǎn)單易得的起始原料，來實(shí)現(xiàn)一系列不同取代吲哚的合成仍然迫切需要。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

利用結(jié)構(gòu)多樣的N,N-二烷基苯胺（來源于豐富的(雜)芳基鹵化物和仲胺）轉(zhuǎn)化為N-烷基吲哚可以有效促進(jìn)藥物化學(xué)研究中的構(gòu)效關(guān)系（SAR, structure-activity relationship）探索（Figure 1a）。其中，通過雙C-H官能團(tuán)化來實(shí)現(xiàn)單原子[4 + 1]環(huán)化是最重要的方法之一（Figure 1b）。然而，對(duì)底物氧化的要求極大地限制了此策略的應(yīng)用范圍，從而導(dǎo)致非對(duì)稱底物的不良區(qū)域控制以及有限的官能團(tuán)兼容性，因此不適合應(yīng)用于分子的后期修飾應(yīng)用。其中，兩個(gè)C-H官能團(tuán)化的區(qū)域控制是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)，因此N-烷基的氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)和(雜)芳環(huán)的均裂芳基取代(HAS)都必須加以控制。此外，目前還沒有在單原子環(huán)化過程中引入碳炔（carbyne）等價(jià)物的先例，從而獲得實(shí)現(xiàn)C3-未取代吲哚的合成。最近，美國(guó)北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Erik J. Alexanian課題組報(bào)道了一種利用簡(jiǎn)單易得的N,N-二烷基苯胺的雙位點(diǎn)選擇性C(sp³)-H/C(sp²)-H[4+1]環(huán)化來實(shí)現(xiàn)N-烷基吲哚的合成（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用N,N-二烷基苯胺（1.0 equiv）、O-alkenylhydroxamate 1（2.0 equiv）和磺酰基重氮化物（2.0 equiv）為起始原料，僅在DCE中加熱即可以40-97%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的N-烷基吲哚產(chǎn)物2-18。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化具有良好的官能團(tuán)兼容性，包括鹵素、游離羥基、烷基、酯基等一系列官能團(tuán)均可良好兼容（Figure 2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者將所發(fā)展的雙C-H官能團(tuán)化反應(yīng)應(yīng)用于多種在天然產(chǎn)物和藥物中常見骨架—[1,2]環(huán)化吲哚的合成（Figure 3）。涉及哌啶(19-23)、嗎啡啉(24-28)和哌嗪(29-33)等雜環(huán)的底物，可以與包括((1-重氮-2,2,2-三氟乙基)磺?；?苯在內(nèi)的一系列磺酰基重氮化物反應(yīng)，以43-77%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)包括3-三氟甲基吲哚在內(nèi)的一系列[1,2]環(huán)化吲哚19-47的合成。值得注意的是，對(duì)于一系列復(fù)雜生物活性分子藥物ulipristal acetate、mifepristone以及N-Boc ribociclib等均可順利兼容此轉(zhuǎn)化，以38-65%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吲哚衍生物48-50。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步提高此[4 + 1]環(huán)化過程的通用性，作者通在吲哚化過程中引入的可脫除的酯基（叔丁酯），并通過后續(xù)的原位脫除策略（HFIP，TFA，rt），一鍋兩步以55-83%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了一系列C3-未取代吲哚51-55的合成（Figure 4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 1）：首先，大位阻的叔丁基酰胺氮自由基經(jīng)歷位點(diǎn)選擇性的HAT后，通過與重氮化物的碳自由基加成并失去一分子氮?dú)獾玫饺彪娮犹贾行淖杂苫虚g體。隨后其與分子內(nèi)的芳環(huán)經(jīng)歷高區(qū)域選擇性的加成，并通過氧化芳構(gòu)化得到產(chǎn)物13并得到苯磺?；杂苫１M管作者也曾考慮通過卡賓中間體的反應(yīng)途徑，但計(jì)算結(jié)果表明卡賓中間體途徑會(huì)涉及到較高的能量。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）