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Nimbolide是一種環(huán)seco-C檸檬苦素類(lèi)天然產(chǎn)物，科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)其可以抑制poly(ADP)-核糖基化(PARylation)依賴(lài)性泛素E3連接酶RNF114。在此過(guò)程中，它誘導(dǎo)PARP1和PAR依賴(lài)性DNA修復(fù)因子的“超捕獲”（supertrapping）。PARP1抑制劑部分通過(guò)PARP1捕獲機(jī)制重塑了生殖系BRCA1/2突變癌癥患者的治療。因此，實(shí)現(xiàn)Nimbolide類(lèi)似物的模塊化合成為開(kāi)發(fā)具有增強(qiáng)PARP1捕獲能力的癌癥治療藥物提供了機(jī)會(huì)。最近，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Yonghao Yu和秦天課題組通過(guò)后期偶聯(lián)策略實(shí)現(xiàn)了Nimbolide的收斂合成。該策略通過(guò)磺酰腙介導(dǎo)的醚化和自由基環(huán)化，使用含藥效團(tuán)的合成砌塊和多樣化腙結(jié)構(gòu)單元來(lái)實(shí)現(xiàn)Nimbolide及其類(lèi)似物的模塊化合成。此外，作者利用此策略實(shí)現(xiàn)了一系列Nimbolide類(lèi)似物的合成，并對(duì)其進(jìn)行了初步的細(xì)胞毒性和PARP1捕獲活性研究（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

首先，作者使用松木酸（3步）或脫氫松木酸（5步），以大于350克的規(guī)模實(shí)現(xiàn)了已知酮砌塊12的構(gòu)建。隨后，12通過(guò)鈀催化的Saegusa氧化以及后續(xù)的雙羥化和TMS保護(hù)，以十克級(jí)規(guī)模得到了保護(hù)的二醇14，且為單一的非對(duì)映體。接下來(lái)，經(jīng)過(guò)充分的實(shí)驗(yàn)嘗試，作者利用14實(shí)現(xiàn)了TFDO介導(dǎo)的C-H氧化，以53%的產(chǎn)率，克級(jí)規(guī)模實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)C2酮15和C3酮16（產(chǎn)率11%）的混合物。緊接著，作者利用C2酮15通過(guò)一鍋Bamford-Stevens反應(yīng)以64%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)烯烴17的合成。此外，使用C3酮16通過(guò)也可以通過(guò)類(lèi)似的方式以66%的產(chǎn)率得到17。隨后，17通過(guò)連續(xù)的Wittig烯烴化、內(nèi)酯化以及SeO₂-介導(dǎo)的烯丙基氧化和TMS脫保護(hù)得到10。且10的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)X-射線單晶衍射得到了確證（Fig. 2a）。

接下來(lái)，作者利用3-呋喃甲醛25為起始原料構(gòu)建了連有端炔的酮27，并通過(guò)CBS還原以82%的產(chǎn)率，95%的ee得到相應(yīng)的手性醇。隨后作者通過(guò)對(duì)手性醇進(jìn)行關(guān)鍵的Piv保護(hù)以及金催化的Rautenstrauch重排以63%的產(chǎn)率，85%的ee得到手性烯酮產(chǎn)物29。最后，手性烯酮29通過(guò)α-碘化（47%）以及將酮轉(zhuǎn)化為磺酰腙（68%）兩步得到磺酰腙產(chǎn)物11（Fig. 2b）。

在實(shí)現(xiàn)了10和11兩個(gè)砌塊的合成后，作者探索了兩者之間的偶聯(lián)（Fig. 2c）。然而，包括S_N2/S_N2’取代以及過(guò)渡金屬介導(dǎo)的偶聯(lián)等策略均不能實(shí)現(xiàn)目標(biāo)醚鍵的構(gòu)建。經(jīng)過(guò)一系列篩選，作者最終通過(guò)磺酰腙介導(dǎo)的醚化分別以43%和31%的產(chǎn)率得到兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物22和23。醚化反應(yīng)的順利進(jìn)行則為最后的環(huán)化步驟奠定了基礎(chǔ)。接下來(lái)作者通過(guò)模型研究來(lái)探索通過(guò)鐵氫化物介導(dǎo)的自由基原位取代來(lái)獲得所需的環(huán)化產(chǎn)物36和37的可能性（Fig. 3a）。然而，此環(huán)化對(duì)10是不成功的。大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，只有在使用偶氮二異丁腈(AIBN)/三丁基錫氫(ⁿBu₃SnH)時(shí)形成了不需要的6-endo環(huán)化產(chǎn)物24。受文獻(xiàn)中報(bào)道的含氟溶劑在自由基環(huán)化中的有利作用所啟發(fā)，作者在六氟苯中嘗試了AIBN/ ⁿBu₃SnH介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化，證明了會(huì)優(yōu)先生成5-exo環(huán)化產(chǎn)物而不是相應(yīng)的6-endo環(huán)化產(chǎn)物24（Fig. 2c）。而非對(duì)映異構(gòu)體23在相同的反應(yīng)條件下反應(yīng)，僅觀察到了6-endo環(huán)化產(chǎn)物40（Fig. 3b）。值得注意的是，作者也對(duì)鈀介導(dǎo)的環(huán)化進(jìn)行了研究（Fig. 3c）。然而，作者僅以71%的產(chǎn)率分離得到了通過(guò)連續(xù)5-exo/3-exo Heck反應(yīng)得到的產(chǎn)物41。 

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

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在成功實(shí)現(xiàn)Nimbolide的制備后，作者又對(duì)其它相關(guān)的檸檬苦素天然產(chǎn)物進(jìn)行制備（Fig. 4）。將Nimbolide 5在錳氫物種的作用下實(shí)現(xiàn)烯酮的還原，可以以64%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)2,3-二氫N(xiāo)imbolide 42的合成。將Nimbolide 5在甲醇鈉存在下實(shí)現(xiàn)內(nèi)酯開(kāi)環(huán)可以以接近定量的產(chǎn)率得到6-deacetylnimbin 45。將Nimbolide 5在LiOH?H₂O存在下60 ^oC反應(yīng)，可以以64%的產(chǎn)率得到6-deacetylnimbinene產(chǎn)物43。最后，作者通過(guò)對(duì)45和43進(jìn)行乙酰化，可以分別以92%和95%的產(chǎn)率得到乙酰化的天然產(chǎn)物nimbin 46和nimbinene 44。

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接下來(lái)，作者對(duì)合成出的Nimbolide及其類(lèi)似物進(jìn)行細(xì)胞毒性研究（Fig. 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不含烯酮（42、43、44和61）或內(nèi)酯骨架（45和46）的Nimbolide衍生物顯示出最小的細(xì)胞毒性(>10 μM)，而含有A環(huán)和B環(huán)的合成中間體60顯示出可觀察到的細(xì)胞毒性。這些結(jié)果表明橫跨A環(huán)和B環(huán)的烯酮和內(nèi)酯對(duì)Nimbolide的活性至關(guān)重要。最后，作者探索了Nimbolide及其類(lèi)似物的PARP1對(duì)DNA損傷位點(diǎn)的捕獲效率（Fig. 6）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與Nimbolide相比，其類(lèi)似物63和65表現(xiàn)出更強(qiáng)的PARP1捕獲活性。相比之下，化合物43并沒(méi)有觀察到PARP1捕獲。雖然化合物43與Nimbolide具有相似的化學(xué)骨架，但其缺乏烯酮部分。值得注意的是，作者在RNF114淘汰細(xì)胞中并沒(méi)有PARP1被捕獲。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

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