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交叉偶聯(lián)的傳統(tǒng)方法是利用兩個(gè)反應(yīng)底物上的互補(bǔ)性官能團(tuán)，從而能夠構(gòu)建所需的C-C鍵。相比之下，C-H鍵的活化方法允許兩種底物中的一種在缺乏預(yù)先引入官能團(tuán)的情況下簡化了目標(biāo)分子的構(gòu)建，從而實(shí)現(xiàn)了方法的簡化。然而，通過在兩種底物上進(jìn)行位點(diǎn)選擇性C-H活化來實(shí)現(xiàn)C-C偶聯(lián)的交叉偶聯(lián)是非常罕見的。同時(shí)，這種類型的氧化脫氫交叉偶聯(lián)在反應(yīng)性、位點(diǎn)選擇性和交叉選擇性方面也存在相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。在涉及單個(gè)官能團(tuán)化反應(yīng)底物的交叉偶聯(lián)領(lǐng)域，諸多研究團(tuán)隊(duì)已做出了關(guān)鍵性的貢獻(xiàn)，包括Doyle和MacMillan課題組的初步發(fā)現(xiàn)，涉及一系列反應(yīng)和催化劑類型（Scheme 1A）。近年來，光氧化還原催化和氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）領(lǐng)域經(jīng)歷了快速發(fā)展，在不同偶聯(lián)底物的α-氨基C(sp³)-H官能團(tuán)化中具有廣泛的范圍，包括鹵化物、活化羧酸、丙烯酸酯、酰胺等。在探索的各種HAT試劑中，雷愛文課題組已經(jīng)證明了過氧化物氧化劑在鎳催化雜環(huán)化合物中C(sp³)-H鍵的C-H活化過程中是有效的。此外，在兩個(gè)不同的非官能團(tuán)化底物上通過C-H官能團(tuán)化利用交叉脫氫偶聯(lián)（CDCs）的方法是非常理想的，但非常罕見。2006年，李朝軍課題組報(bào)道了一種銅催化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1B）。2007年，F(xiàn)agnou課題組（Science 2007, 316, 1172.）利用兩種芳烴底物中的電子差異，實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳烴的選擇性交叉偶聯(lián)反應(yīng)。CDCs中的C-H活化通常通過不同的模式進(jìn)行，兩種底物中的一種帶有酸性質(zhì)子，能夠通過酸堿化學(xué)形成反應(yīng)物種，而另一種底物則經(jīng)歷HAT介導(dǎo)的C-H斷裂。近日，美國密歇根大學(xué)Paul M. Zimmerman與John Montgomery課題組報(bào)道了一種鎳催化α-氨基C(sp³)-H鍵與醛類化合物的氧化交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，直接合成了一系列非對(duì)稱酮衍生物。其中，使用過氧化物氧化劑作為HAT試劑的來源（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲醛1a與N-Boc吡咯烷2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiBr_2·dme（0.2 equiv）作為催化劑，bpp（0.2 equiv）作為配體，納米粉體Zn（3.0 equiv）作為還原劑，H₂O（3.0 equiv）作為添加劑，DTBP（di-tert-butyl peroxide，二叔丁基過氧化物，5.0 equiv）作為氧化劑，在MeCN溶劑中50 ^oC反應(yīng)16 h，可以69%的收率得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列芳基上含有不同電性取代的苯甲醛、雜芳基醛和脂肪族醛，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3n，收率為27-70%。同時(shí)，蓖麻油酸衍生物，也是合適的底物，可以41%的收率得到產(chǎn)物3o。其次，具有不同保護(hù)基的脯氨酸衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3p-3t，收率為37-77%。一系列不同的氮雜環(huán)化合物以及四元、七元和八元環(huán)胺衍生物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3u-3w和3ac-3ag，收率為25-85%。嗎啉衍生物3v分離得到85:15的區(qū)域異構(gòu)體混合物，哌嗪衍生物3w得到單個(gè)區(qū)域異構(gòu)體。四氫呋喃以及具有氨基甲酸酯、脲、苯甲酰胺和芐基官能團(tuán)取代的無環(huán)胺，也能夠順利進(jìn)行?；磻?yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3x-3z和3aa-3ab，收率為36-60%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 2）。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩個(gè)以碳為中心的自由基都參與了轉(zhuǎn)化，并且使用TEMPO作為添加劑能夠完全抑制反應(yīng)（Scheme 2A）。通過對(duì)Zn粉的反應(yīng)性研究表明，Zn粉在催化循環(huán)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而不僅僅是在反應(yīng)引發(fā)過程中參與還原過程（Scheme 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，預(yù)催化劑可轉(zhuǎn)化為Ni^I(O^tBu)(bpp)配合物A。DTBP分解產(chǎn)生的叔丁氧基自由基，可將配合物A轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的Ni^II(OtBu)₂(bpp)中間體B。值得注意的是，水可以促進(jìn)A到B的相互轉(zhuǎn)化，從而增加叔丁氧基自由基的產(chǎn)生速率。其次，中間體B可與1R進(jìn)行自由基加成，生成中間體C。在Zn粉存在下，中間體C可進(jìn)一步還原為中間體D。隨后，中間體D可與α-氨基自由基2R進(jìn)行自由基加成，生成中間體E。中間體E通過還原消除，可生成所需的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，同時(shí)再生鎳配合物A，從而完成催化循環(huán)的過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）