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JACS：可見光誘導膦催化烯丙基羧酸酯的1,3-碳溴化反應

來源：化學加原創(chuàng) 2023-12-07

導讀：美國紐約州立大學Ming-Yu Ngai與埃默里大學Djamaladdin G. Musaev課題組首次報道了一種可見光誘導膦催化烯丙基羧酸酯的1,3-碳溴化反應，合成了一系列具有價值的取代的異丙基羧酸酯衍生物（sIPC）。同時，該策略具有廣泛的官能團耐受性、適用于復雜分子的后期修飾和克級規(guī)模合成，并擴展了烯丙基羧酸酯和膦催化的反應種類（reaction profiles）。初步的實驗和計算研究表明，非鏈式自由基（non-chain-radical）機理涉及電子供體-受體配合物的形成、1,2-自由基遷移（RaM）和溴原子轉(zhuǎn)移的過程。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c11867

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

烯丙基羧酸酯是一種具有多種用途的合成中間體，可用于多種反應。例如，它們可以參與過渡金屬（TM）催化的雙電子氧化還原反應（Figure 1A），涉及通過TM-π-烯丙基中間體與親核試劑或親電試劑反應的過程，合成了一系列烯丙基化有機化合物。烯丙基羧酸酯中的烯基也可與自由基配合物進行單電子氧化還原反應生成可以參與交叉偶聯(lián)反應的烷基自由基中間體，合成了相應的1,2-雙官能團化產(chǎn)物。盡管已取得了這些進展，但涉及1,2-自由基遷移（RaM）的烯丙基羧酸酯的催化自由基1,3-雙官能團化仍然難以捉摸。受Surzur-Tanner重排的啟發(fā)，其中β-（酰氧基）烷基自由基通過酰氧基轉(zhuǎn)移進行1,2-RaM，形成了更穩(wěn)定的自由基中間體，作者設(shè)想，是否可通過1,2-RaM機理實現(xiàn)烯丙基羧酸酯的催化自由基1,3-雙官能團化反應。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

膦基催化已成為有機合成中一種很有前途的策略，可用于碳-碳和碳-雜原子鍵的形成。在這一領(lǐng)域，絕大多數(shù)反應，如親核膦催化和膦氧化物催化，都利用膦化合物的雙電子氧化還原反應性產(chǎn)生離子中間體。相比之下，膦催化生成自由基配合物的單電子途徑卻較少有相關(guān)的研究。這種反應的一種方法涉及鹵素原子轉(zhuǎn)移（XAT）反應形成電子供體-受體（EDA）配合物。這些EDA配合物在光激發(fā)下可生成烷基自由基和鹵化膦自由基（Figure 1B）。2019年，Czekelius課題組首次報道了一種可見光誘導膦催化烯烴的1,2-二官能團化反應。然而，通過相同的活化模式活化相應的溴二氟乙酸酯衍生物仍然難以捉摸。美國紐約州立大學Ming-Yu Ngai與埃默里大學Djamaladdin G. Musaev課題組首次報道了一種可見光誘導膦催化烯丙基羧酸酯的1,3-碳溴化反應，合成了一系列具有價值的取代的異丙基羧酸酯衍生物（Figure 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酸烯丙酯1a與二氟溴乙酸乙酯2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應條件的篩選（Table 1）。當以雙二苯基膦甲烷（dppm，10.0 mol%）作為催化劑，Na₂CO₃（2.50 equiv）作為堿，100 W藍色LED作為光源，在DCE溶劑中90 ^oC反應24 h，可以86%的收率得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列不同取代的烯丙基羧酸酯，如烷基和環(huán)烷基，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3a-3h，收率為53-88%。含有環(huán)醚、硫醚或乙烯縮酮基團的烯丙基羧酸酯底物，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3i-3j，收率為73-86%。然而，具有二級烷基取代基或內(nèi)烯取代的烯丙基羧酸酯，在標準反應條件下未能進行反應。其次，當?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1中的R¹為一系列不同電性取代的芳基、萘基、烷基與環(huán)烷基時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3l-3v，收率為42-81%。此外，含有一級、二級和三級烷氧羰基取代的底物2，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3w-3y，收率為63-69%。一系列溴二氟乙酰胺，如N-二乙基、哌啶基、嗎啉基、N-金剛烷基和N-苯基溴二氟乙酰酰胺，均為合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物3z-3ad，收率為54-79%。溴代全氟烷也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3ae-3af，收率為67-68%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，在標準條件下，一系列復雜分子，如丙磺舒、膽酸、利魯唑、維生素E、L-薄荷醇、二酮果糖（diactonefructose）、二丙酮-D-葡萄糖和薯蕷皂苷元|（diosgenin）衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3ag-3an，收率為48-84%（Table 3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 1）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以82%收率得到產(chǎn)物3a。其次，3a可進行多種轉(zhuǎn)化。3a在DBU/DMSO條件下進行選擇性HBr消除，可以70%的收率得到末端烯烴衍生物4。3a在NaBH₄/MeOH條件下進行還原反應，可以76%的收率得到醇衍生物5。3a在K₂CO₃/MeOH/H₂O條件下進行水解反應，可以62%的收率得到羧酸衍生物6。3a在NH₃/MeOH條件下進行水解反應，可以62%的收率得到酰胺化衍生物7。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 2）。首先，自由基捕獲與自由基鐘實驗表明，反應可能涉及自由基的機理（Figure 2A）。對照實驗表明，1,2-溴二氟烷基化合物9不是反應的中間體（Figure 2B）。交叉實驗表明，酰氧基轉(zhuǎn)移可能通過協(xié)同機理進行（Figure 2C）。氘代實驗表明，[1,2]-和[2,3]-酰氧基轉(zhuǎn)移途徑可能同時起作用（Figure 2D）。光開關(guān)實驗和量子產(chǎn)率測量表明，反應不太可能涉及自由基鏈機理。其次，¹⁹F NMR滴定實驗表明，隨著dppm濃度的增加，顯示出高場偏移，這一觀察表明膦孤對電子給到2a的C-Br鍵的反鍵軌道中，這增加了α-碳和氟原子屏蔽處的電子密度（Figure 2E）。Job’s點（Figure 2F）與Benesi-Hildebrand點（Figure 2G）研究表明，反應以1:1的比例形成了dppm?2a，兩者的締合常數(shù)（K_EDA）為0.16 M^?1。此外，理論計算研究表明，反應涉及光誘導生成Br-膦基自由基（II）和烷基自由基（III）的生成、自由基加成、1,2-RaM與溴原子轉(zhuǎn)移的過程（Figure 2H）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 3）。首先，配合物I或其Na₂CO₃加合物在光激發(fā)下生成溴膦基自由基配合物II和二氟烷基自由基III。隨后，III與1a經(jīng)自由基加成后生成二級烷基自由基IV。中間體IV經(jīng)協(xié)同的[1,2]-和[2,3]-苯甲酰氧基位移（[1,2]-TS和[2,3]-TS），生成了更穩(wěn)定的三級自由基中間體V。最后，從溴膦配合物II（或2）到自由基中間體V的溴原子轉(zhuǎn)移，可獲得所需的產(chǎn)物3，并再生dppm，從而關(guān)閉催化循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國紐約州立大學Ming-Yu Ngai與埃默里大學Djamaladdin G. Musaev課題組首次報道了一種可見光誘導膦催化烯丙基羧酸酯的1,3-碳溴化反應，合成了一系列具有價值的取代的異丙基羧酸酯衍生物。同時，該策略具有廣泛的官能團耐受性、適用于一系列復雜分子的后期修飾等優(yōu)勢。初步的機理研究表明，一種非鏈式自由基機理涉及dppm-2a配合物及其Na₂CO₃加合物的形成、1,2-RaM和溴原子轉(zhuǎn)移過程。

文獻詳情：

Gaoyuan Zhao, Sanghyun Lim, Djamaladdin G. Musaev,* Ming-Yu Ngai*. Expanding Reaction Profile of Allyl Carboxylates via 1,2-Radical Migration (RaM): Visible-Light-Induced Phosphine-Catalyzed 1,3-Carbobromination of Allyl Carboxylates. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c11867

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