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碳-碳鍵的構(gòu)建是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中一個核心的課題。Catellani反應(yīng)是1997年所開發(fā)的一種鈀催化體系，代表了一種構(gòu)建碳-碳鍵的獨(dú)特且強(qiáng)大的策略（Scheme 1a）。由于降冰片烯作為鄰位瞬態(tài)導(dǎo)向介導(dǎo)，該反應(yīng)涉及C-H鍵活化，能使芳基碘化物在一步反應(yīng)中進(jìn)行雙重官能團(tuán)化和三重官能團(tuán)化反應(yīng)，具有優(yōu)異的位點(diǎn)選擇性。在過去的二十年里，化學(xué)家們在這一領(lǐng)域已取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。最初，此類反應(yīng)常使用芳基碘化物作為底物，后來一系列芳基溴化物、三氟甲磺酸酯和硼酸酯也均可作為有效的底物。最近，底物范圍進(jìn)一步被擴(kuò)展至烯基三氟甲磺酸酯和溴化物，能以高效的方式實(shí)現(xiàn)烯烴的雙重官能團(tuán)化反應(yīng)。并且，化學(xué)家們還實(shí)現(xiàn)了導(dǎo)向基團(tuán)促進(jìn)(雜)芳烴的C-H鈀化途徑（Scheme 1b），并進(jìn)一步擴(kuò)展到非導(dǎo)向模式（Scheme 1c）。值得注意的是，該過程可實(shí)現(xiàn)雙重C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)。最近，化學(xué)家們還報(bào)道了在導(dǎo)向基團(tuán)協(xié)助下，實(shí)現(xiàn)了烯烴的位點(diǎn)選擇性C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，進(jìn)一步拓寬了底物的范圍。從機(jī)理上講，上述所有反應(yīng)都依賴于五元鈀環(huán)中間體的形成，該中間體可導(dǎo)向鄰位上的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

咔唑生物堿起源于蕓香科，具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗癌、抗驚厥、抗糖尿病、抗炎、抗氧化和抗精神病等特性（Figure 1）。同時(shí)，由于咔唑結(jié)構(gòu)的高熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性以及優(yōu)異的給電子和電荷傳輸性質(zhì)，咔唑衍生物在光致發(fā)光和電子材料領(lǐng)域得到了廣泛的研究。因此，咔唑衍生物的合成引起了合成有機(jī)、藥物化學(xué)和材料科學(xué)界的極大關(guān)注。在合成咔唑衍生物的各種方法中，游離NH-咔唑的直接C-H官能團(tuán)化是最為有效的方法，無需預(yù)先引入任何額外的官能團(tuán)，并且避免了繁瑣的保護(hù)/脫保護(hù)的過程。利用C3-位的富電子性質(zhì)，通過親電芳香取代（EAS）型過程，在該位點(diǎn)上已實(shí)現(xiàn)了NH-咔唑的直接C-H官能團(tuán)化反應(yīng)。不幸的是，NH-咔唑在其它位點(diǎn)的選擇性官能團(tuán)化極具挑戰(zhàn)。美國德克薩斯理工大學(xué)Haibo Ge與印度理工學(xué)院Debabrata Maiti課題組首次報(bào)道了一種利用六元鈀環(huán)中間體介導(dǎo)的鈀/降冰片烯催化NH-咔唑的選擇性C1-烷基化和酰化反應(yīng)（Scheme 1d）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以咔唑1a與1-溴丁烷2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Pd(OAc)₂（10 mol%）作為催化劑，NBE（3 eq.）作為配體，KOPiv（2 eq.）作為堿，水作為助溶劑，在MeCN溶劑中50 ^oC反應(yīng)24 h，可以94%的收率得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對烷基溴底物2的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列一級烷基溴均可與1a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3j，收率為63-94%。值得注意的是，該反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)兼容性，如環(huán)丙基、氰基、醚、硝基、苯基、三氟甲基、鹵素、羥基等，均與體系兼容。其次，芳基溴衍生物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3k-3l，收率為58-62%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對咔唑底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1中的芳基上含有-OMe、-Me、-鹵素與-Ph時(shí)，均可與nBuBr順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3m-3u，收率為50-96%。其次，二取代的咔唑底物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3v-3x，收率為51-88%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 2）。首先，在堿的存在下，鈀催化劑與咔唑進(jìn)行配體交換，生成中間體A。中間體A經(jīng)NBE插入后，生成中間體B。其次，中間體B經(jīng)位點(diǎn)選擇性的C-H鈀化，生成關(guān)鍵性的六元環(huán)中間體C。值得注意的是，C-H鍵的直接活化和六元鈀環(huán)中間體C的形成是速率決定步驟。隨后，中間體C與烷基溴經(jīng)氧化加成，生成鈀(IV)中間體D。中間體D經(jīng)進(jìn)一步的還原消除，生成鈀(II)中間體E。值得注意的是，由于中間體C或D的還原消除，降冰片烯偶聯(lián)的副產(chǎn)物6在反應(yīng)中被分離，進(jìn)一步支持環(huán)鈀中間體C的存在。最后，中間體E經(jīng)釋放NBE以及配體交換，從而獲得所需的產(chǎn)物3，并再生活性的鈀催化劑，以完成催化循環(huán)的過程。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者發(fā)現(xiàn)，通過對反應(yīng)條件的稍微改變后，一系列咔唑衍生物還可與芳香族酸酐進(jìn)行選擇性C1-?；磻?yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5f，收率為76-92%（Scheme 4）。值得一提的是，這項(xiàng)研究是在鈀催化降冰片烯促進(jìn)導(dǎo)向或非導(dǎo)向C-H鍵官能團(tuán)化策略下發(fā)生?；磻?yīng)的第一個報(bào)道例子。反應(yīng)的機(jī)理類似于上述的烷基化機(jī)理。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）