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近日，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院的冉崇昭教授課題組通過設(shè)計(jì)了一系列化學(xué)發(fā)光探針ADLumin-Xs。這類探針在量子產(chǎn)率（QY）、發(fā)射波長和信噪比（SNR）方面都具有優(yōu)勢，可以滿足三維 （3D）腦成像的要求，實(shí)現(xiàn)了對阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）模型小鼠的3D腦成像，并且通過信號(hào)強(qiáng)度可以區(qū)分健康和AD小鼠。該技術(shù)為臨床前小動(dòng)物3D腦成像研究提供一種新方法（圖1）。

圖1. ADLumin-Xs探針的設(shè)計(jì)策略以及體內(nèi)三維成像中的應(yīng)用說明。圖片來源：PNAS

通過在分子骨架中引入呋喃環(huán)增加體系的電子密度和限制雙鍵的旋轉(zhuǎn)，以及引入不同的供/吸電子基團(tuán)的策略，作者設(shè)計(jì)了探針ADLumin-Xs (X = 5-8)，期望實(shí)現(xiàn)高量子產(chǎn)率和長發(fā)射波長。由DFT理論計(jì)算得出，ADLumin-6相對于其他探針具有最低的HOMO-LUMO能量差從而獲得最長的發(fā)射波長，并且理論計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值具有很好的相關(guān)性，證明了探針設(shè)計(jì)的合理性（圖2）。由于ADLumin-5具有最高的量子產(chǎn)率，ADLumin-6具有最長的化學(xué)發(fā)光波長，最終作者選擇二者進(jìn)行小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

圖2. ADLumin-Xs探針和DFT理論計(jì)算。圖片來源：PNAS

在小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，ADLumin-5/6均可以透過血腦屏障并且具有良好的組織穿透性。其中，ADLumin-5可使轉(zhuǎn)基因組相較于野生型組的信號(hào)增長1.5倍，ADLumin-6可增長5.1倍，這與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的趨勢性一致（圖3）。而且，ADLumin-5在小鼠體內(nèi)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度可達(dá)4 × 10⁷ photon/s/cm²/sr，滿足3D腦成像的基本要求。

圖3. ADLumin-5/6探針的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。圖片來源：PNAS

在小鼠的3D腦成像研究中，作者發(fā)現(xiàn)信號(hào)可達(dá)小鼠腦部深層0.5 cm處（圖4）。并且，對比野生型和AD小鼠不同位置的3D腦成像信號(hào)強(qiáng)度均有不同，差別可達(dá)2.72倍，相較于二維腦成像的信號(hào)差別（1.8倍）有所增加。所以，該方法不僅可以區(qū)分健康和AD小鼠，同時(shí)也提高了定量分析結(jié)果（圖5）。

圖4. ADLumin-5探針的三維腦成像。圖片來源：PNAS

圖5. 三維腦成像區(qū)分健康和疾病小鼠。圖片來源：PNAS

綜上所述，作者利用化學(xué)發(fā)光探針實(shí)現(xiàn)了AD小鼠模型的3D腦成像，該方法具有成本低、快速和靈敏度高等優(yōu)勢，有希望應(yīng)用于更大的動(dòng)物模型中，為臨床前腦疾病研究提供一種新方法。

相關(guān)成果近期發(fā)表在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院的博士后張晶為文章的第一作者，冉崇昭教授、邵義漢教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310131120

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