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烯烴是有機化合物中常見的結(jié)構(gòu)單元，作為傳統(tǒng)的雙官能團化反應位點被廣泛關注，一步實現(xiàn)烯烴的雙碳官能團化來構(gòu)建復雜片段的合成策略在有機合成中具有重要研究價值。隨著可見光化學反應的飛速發(fā)展，光氧化還原試劑已證實可以協(xié)同參與過渡金屬催化循環(huán)并用于發(fā)展新的合成方法。光/鎳協(xié)同催化體系因其高效、溫和和綠色的特點，不僅能夠應用于C-C鍵的交叉偶聯(lián)，也可以實現(xiàn)不飽和烴的雙碳官能團化。目前已報道的光/鎳協(xié)同催化雙碳官能團化的方法主要集中于具有導向集團或活化的烯烴上，未活化烯烴由于反應活性低通常催化效率差并伴隨多種副反應的發(fā)生，難于實現(xiàn)光/鎳協(xié)同催化的雙碳官能團化反應。

云南大學夏成峰課題組一直致力于可見光反應的研究和新型光催化劑的開發(fā)（Chem 2023, 9, 511; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5443; Chem. Sci. 2021, 12, 15655; Chem. Sci. 2020, 11, 2130; Chem. Sci. 2020, 11, 6996; Chem. Sci. 2019, 10, 3049.），最近，該課題組報道了通過可見光/鎳協(xié)同催化未活化烯烴的分子內(nèi)芳基烷基化反應，一步構(gòu)建了藥物分子中常見的茚滿酰胺結(jié)構(gòu)骨架（圖一）。作者發(fā)現(xiàn)使用聯(lián)吡啶型配體可實現(xiàn)鎳催化分子內(nèi)的遷移插入未活化烯烴，從而與親電性烷基自由基氧化加成形成分子內(nèi)的C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)反應。對于具有挑戰(zhàn)性的不對稱合成則可以應用手性吡啶-噁唑啉配體（Pyox）實現(xiàn)手性茚滿酰胺結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。該芳基烷基化反應具有條件溫和，底物范圍廣，官能團適用性好等優(yōu)點，能夠高效合成藥物活性化合物，為雷美替胺類和阿戈美拉汀類藥物提供了新的合成方法。該研究在近期發(fā)表于《自然通訊》（Nat. Commun. 2023, 14, 7917）,云南大學夏成峰教授和潘志強副研究員為共同通訊作者。

圖一. 光/鎳協(xié)同催化未活化烯烴的芳基烷基化反應

該可見光反應具有好的底物適用性，不僅可以兼容三氟甲基，二氟甲基，酯基，甲氧基和氨基等官能團，對于未活化烯烴也能夠兼容，并且可以實現(xiàn)Ramelteon（Rozerem）及其衍生物的合成。目前該方法也能有效地應用于四氫萘環(huán)，苯并二氫呋喃，苯并二氫吡咯，苯并吡喃和苯并四氫氧雜環(huán)己烷的精確構(gòu)建，普遍獲得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率（圖二），為該類型藥物活性化合物提供了高效合成方法。接下來，作者探索了α-氨基酸的底物范圍，發(fā)現(xiàn)各種?；?/span>都具有良好的耐受性，N-環(huán)丙基羰基和N-煙酰基甘氨酸在反應中是可行的，而且發(fā)現(xiàn)多種二肽可以用作烷基試劑，用于非活化烯烴的光氧化還原/鎳催化芳基烷基化，得到良好的產(chǎn)率（圖二）。

圖二.底物普適性考察 

接著，作者應用手性吡啶-噁唑啉配體L1實現(xiàn)手性芳基烷基化反應，具有較好的收率和對映體選擇性（40%-85% yield, 85:15 – 97:3 e.r.）。與吸電子取代基相比，給電子取代基具有更好的產(chǎn)率和更高的對映體選擇性。對于具有額外取代物的氨基酸（如：丙氨酸、亮氨酸和賴氨酸），也具有較好的對映體選擇性。

圖三. 不對稱的芳基烷基化反應

為了證明這種鎳/光協(xié)同催化非活化烯烴的芳烷基化的實用性，作者隨后對藥物活性化合物褪黑素受體激動劑(S)-55和S20242 (57)進行了合成。應用鎳/光協(xié)同催化非活化烯烴的芳烷基化反應從已知的未活化烯烴54可以直接不對稱合成化合物(S)-55證明了該方法的高效性。對于S20242 (57)的合成則可以通過三步反應實現(xiàn)合成（圖四）。

圖四. 褪黑素受體激動劑(S)-55和S20242 (57)的合成

基于機理研究和參考文獻，作者提出了鎳/光協(xié)同催化非活化烯烴的芳烷基化的機理。激發(fā)態(tài)Ir^III* (A)通過SET過程對去質(zhì)子化的N-丙基甘氨酸2進行氧化脫羧得到Ir^II (B)和烷基自由基C。在光催化循環(huán)的同時，Ni⁰ (D)氧化加成到芳基溴化物1中得到芳基Ni^II中間體E，Ni^II通過與非活化烯烴的分子內(nèi)β-遷移插入，然后環(huán)化獲得烷基Ni^II中間體F，接下來，與烷基自由基C加成得到Ni^III中間體G，再經(jīng)歷還原消除獲得雙碳官能化產(chǎn)物3和Ni^I中間體H，最后Ni^I中間體H（E_p/2^red [Ni^I/Ni⁰] = ?1.29 V versus Ag/AgCl in MeCN）和Ir^II中間體B（E_1/2^red [Ir^III/Ir^II] = ?1.30 V versus Ag/AgCl in MeCN）通過SET過程實現(xiàn)可見光催化循環(huán)和鎳催化催化（圖五）。

圖五. 反應機理研究

夏成峰課題組開發(fā)了一種光/鎳協(xié)同催化未活化烯烴的芳基烷基化反應。這種溫和的協(xié)同催化方法具有廣泛的底物范圍和良好的官能團耐受性。作者通過使用Pyox配體，以較好的產(chǎn)率和較好的對映選擇性實現(xiàn)了茚滿酰胺骨架的叔碳中心的不對稱合成。該方法能夠高效的完成藥物活性化合物褪黑素受體激動劑(S)-55和S20242 (57)的合成。