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C-H官能團(tuán)化是化學(xué)合成中惰性鍵活化的最直接方法，并為藥物、農(nóng)用化學(xué)品和芳烴相關(guān)材料科學(xué)中的分子提供了一條直接的途徑。然而，在金屬催化的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)中，位點(diǎn)選擇反應(yīng)的發(fā)展仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。高位點(diǎn)選擇性C(sp²)-H硼化反應(yīng)是有機(jī)合成中最具影響力的C-H官能團(tuán)化方法之一，主要是由于構(gòu)建的C-B鍵可以很容易的發(fā)生選擇性轉(zhuǎn)化。到目前為止，銥催化的C(sp²)-H硼化反應(yīng)廣泛的發(fā)展。然而，目前所發(fā)展的銥催化，位點(diǎn)選擇性C-H硼化主要依賴于導(dǎo)向基和配體的非共價(jià)相互作用。盡管配體設(shè)計(jì)的進(jìn)步已經(jīng)解決了固有的立體驅(qū)動(dòng)位點(diǎn)選擇性問題，但由于氟取代基的較弱配位能力以及與氫具有相似的幾何大小，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)相關(guān)分子（如氟芳烴）的遠(yuǎn)端C(sp²)-H硼化仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。最近，美國普林斯頓大學(xué)Paul J. Chirik課題組發(fā)展了利用廉價(jià)的鈷催化，ACNC pincer配體促進(jìn)的氟代芳烴選擇性遠(yuǎn)程C(sp²)-H硼化反應(yīng)（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者以93%的產(chǎn)率合成出了3-Br₂（3,5-Me₂-(^iPrACNC)Co(Br)₂），并通過與MeLi的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，以76%的產(chǎn)率得到了3-Me。且3-Me在室溫下即可有效的實(shí)現(xiàn)苯的活化，以99%的轉(zhuǎn)化率得到3-C₆D₅。相反，4-Me即使在加熱到80 ^oC也不能實(shí)現(xiàn)苯的活化。作者通過對(duì)3-Me和4-Me的固態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析得出4-Me的翼尖對(duì)CNC pincer的XZ平面上下有明顯的屏蔽作用。值得注意的是，4-Me的隱藏體積（buried volume）要明顯高于3-Me（Fig. 2）。

（圖片來源：Science）

鑒于3-Me具有快速活化芳環(huán)的能力，作者利用3-Me來探索C(sp²)-H硼化反應(yīng)（Fig. 3）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用芳烴（1.0 equiv），B₂Pin₂（1.0 equiv），3-Me（5 mol%），在THF（0.3 M）中室溫反應(yīng)24小時(shí)為最佳反應(yīng)條件。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列取代的芳烴和雜芳烴底物均具有良好的普適性，以33-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位硼化產(chǎn)物6a-4z, 6aa-6ap。其中，包括鹵素、烷基、烷氧基、酰胺基、磺酰胺基、硼酸酯、酯基、三氟甲氧基、醚等一系列官能團(tuán)均可兼容。值得注意的是，當(dāng)使用甲殼素合成抑制劑乙螨唑etoxazole (5ap)為底物時(shí)，可以以97%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)間位硼化產(chǎn)物6ap的克級(jí)規(guī)模合成。此外，當(dāng)使用B₂(neo)₂為硼試劑時(shí)，可以以93%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物7，且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過單晶得到了確證。

為了深入了解C-H硼化選擇性的起源，作者首先合成了與催化相關(guān)的鈷(I)-氟芳基絡(luò)合物。當(dāng)使用過量的氟芳烴(8)與3-Me的氘代苯溶液在室溫下反應(yīng)，會(huì)經(jīng)歷氟原子鄰位的C-H活化，形成相應(yīng)的鈷(I)-芳基絡(luò)合物3-Ar^F（Fig. 4A）。且通過¹⁹F NMR未檢測(cè)到相應(yīng)的3-Ar^F異構(gòu)體信號(hào)。值得注意的是，此催化過程中C-H鍵活化的首選位點(diǎn)本應(yīng)是氟原子的間位，得到間氟硼酸酯產(chǎn)物。為了探究在生成鈷絡(luò)合物后經(jīng)歷了分子內(nèi)或HBPin誘導(dǎo)的異構(gòu)化，作者又檢測(cè)了3-Ar^F與HBPin的反應(yīng)。當(dāng)用過量的HBPin與3-Ar^F反應(yīng)時(shí)僅形成了氟原子鄰位的硼化產(chǎn)物。且¹⁹F NMR未檢測(cè)到芳基硼酸酯的其它異構(gòu)體，從而排除了在C-B鍵形成之前發(fā)生異構(gòu)化。為了合理解釋形成化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)與催化反應(yīng)中所觀察到的主要產(chǎn)物之間的差異，作者利用核磁共振波譜法監(jiān)測(cè)了3-Me與一系列氟芳烴的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，作者通過¹⁹F NMR并沒有檢測(cè)到的對(duì)位異構(gòu)體（Fig. 4B）。為了進(jìn)一步理解鈷-芳基異構(gòu)化的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)（Fig. 4C）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鈷-芳基異構(gòu)化的發(fā)生需要過量的氟芳烴參與。此結(jié)果支持了反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)上傾向于在氟原子間位發(fā)生C-H活化和在熱力學(xué)上傾向于形成鄰位異構(gòu)體。此外，作者通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)與使用HBPin相比，使用B₂Pin₂時(shí)C-B鍵的形成速率更快。一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明，通過氟芳基鈷中間體間位對(duì)第二個(gè)芳烴的分子間C-H活化，可以異構(gòu)化為熱力學(xué)上首選的鈷芳基中間體。當(dāng)作者使用5a和5c作為底物時(shí)，硼化反應(yīng)的首選位點(diǎn)也發(fā)生了改變（Fig. 4D）。通過對(duì)兩種市售硼試劑（HBPin和B₂Pin₂）之間簡(jiǎn)單地改變，作者即可以從單一催化劑獲得兩種不同的選擇性。這些觀察結(jié)果與傳統(tǒng)的利用配體或過渡金屬絡(luò)合物來調(diào)控位點(diǎn)選擇性的調(diào)控策略是完全不同的。

（圖片來源：Science）