（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）酮作為一類重要的分子骨架，廣泛存在于眾多天然產(chǎn)物、藥物分子以及農(nóng)用化學(xué)品中。同時，酮還是一種經(jīng)典的合成砌塊，能夠參與多種途徑的化學(xué)轉(zhuǎn)化。因此，開發(fā)從簡單易得的起始原料合成酮的高效方法仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。其中，由結(jié)構(gòu)多樣且廉價易得的醛直接轉(zhuǎn)化為酮更是一項極具吸引力的合成策略。傳統(tǒng)由醛到酮的轉(zhuǎn)化往往需要當(dāng)量的金屬有機試劑和多步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化過程，比如：金屬有機試劑對醛羰基進行親核加成，然后再對所得醇進行氧化制備相應(yīng)的酮等。近年來，C-H或C-B鍵與醛的直接?；磻?yīng)成為又一類合成酮的高效方法。然而，這些方法往往需要使用當(dāng)量的氧化劑。此外，金屬催化自由基途徑的酰化偶聯(lián)反應(yīng)不需要使用氧化劑，但需要先預(yù)置氧化還原活性的反應(yīng)位點（Scheme 1a）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。sp2-雜化芳基鹵化物作為一類重要的有機鹵化物，在過渡金屬催化醛的酰化反應(yīng)中被廣泛用作偶聯(lián)底物。與之相反地是，烷基鹵化物參與這類偶聯(lián)反應(yīng)卻更具合成難度，這可能是因為金屬催化劑對sp3-雜化碳鹵鍵的氧化加成速率較慢以及更容易發(fā)生β-氫消除副反應(yīng)等原因。此外，化學(xué)家們還利用有機小分子催化實現(xiàn)了烷基鹵化物的?；磻?yīng)。然而，該合成策略受限于鹵代物的電性制約，特別是對于非活化的中性烷基鹵代物的?；磻?yīng)幾乎未見報道。近來，實現(xiàn)醛與非活化鹵代物的?；呗灾饕峭ㄟ^金屬鎳/光/有機的協(xié)同催化 (MacMillan, et al, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11353.)，以及介離子卡賓自由基催化 (Bertrand, Yan, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303478.)等單電子反應(yīng)途徑，而雙電子的極性反應(yīng)途徑還未見報道（Scheme 1c）。成都大學(xué)藥學(xué)院、四川抗菌素工業(yè)研究所李俊龍教授團隊長期致力于氮雜環(huán)卡賓催化的新反應(yīng)開發(fā)（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 1879; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824; Chem. Sci. 2022, 13, 2584）。最近，該團隊又報道了一例氮雜環(huán)卡賓催化醛與非活化鹵代物直接?；磻?yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572.）。機理研究表明，該反應(yīng)是通過雙電子歷程的親核取代實現(xiàn)芳?；^程（Scheme 1d）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者通過模板反應(yīng)的篩選建立了以三氮唑類型的氮雜環(huán)卡賓前體3a為催化劑，叔丁醇鉀（t-BuOK）作為堿，乙腈（MeCN）作為溶劑的最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 1）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者對非活化烷基鹵代物的底物適用范圍進行了研究（Table 2）。在綠色溫和的條件下，能夠高效地實現(xiàn)芳基醛與多類非活化鹵代烴的?；悸?lián)，展現(xiàn)出良好的底物普適性。此外，天然產(chǎn)物的后修飾也驗證了該反應(yīng)良好的官能團兼容性。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進一步研究該策略的適用性，作者還進行了反應(yīng)的克級放大實驗，此反應(yīng)放大到克級后，收率并沒有顯著地下降，顯示出該方法具有一定的合成實用性。并且還驗證了非活化烷基鹵代物的范圍可以擴展到溴代物以及雙碘代化合物等（Scheme 2）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者還對反應(yīng)機理進行了深入考察。首先，自由基鐘實驗，以及1°鹵代物與2°鹵代物的競爭實驗，表明反應(yīng)可能不是經(jīng)過自由基歷程，而是經(jīng)過親核取代的極性反應(yīng)歷程。除此之外，當(dāng)手性烷基鹵代物參與該反應(yīng)時，能夠得到手性保留的?；a(chǎn)物，進一步證明該反應(yīng)可能是通過SN2類型的親核取代完成芳?；^程。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于上述的機理實驗研究，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理（Scheme 4）。首先，卡賓催化劑I和醛2反應(yīng)生成富電的Breslow中間體II。隨后，Breslow中間體II與烷基碘化物1完成SN2型親核取代類型的偶聯(lián)反應(yīng)，最后，釋放卡賓催化劑I，同時生成目標(biāo)產(chǎn)物酮4，從而完成催化循環(huán)的過程。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）成都大學(xué)李俊龍教授團隊報道了一例氮雜環(huán)卡賓催化醛與非活化鹵代物直接?；磻?yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572.）。機理研究表明，該反應(yīng)是通過雙電子歷程的親核取代實現(xiàn)芳酰化過程，這與以往報道的自由基途徑的反應(yīng)不同，進一步擴寬了氮雜環(huán)卡賓催化?；悸?lián)的應(yīng)用范圍。文獻詳情：
Qing-Zhu Li, Rong Zeng, Peng-Shuai Xu, Xin-Hang Jin, Chuan Xie, Qi-Chun Yang, Xiang Zhang, Jun-Long Li*. Direct Acylation of Unactivated Alkyl Halides with Aldehydes through N-Heterocyclic Carbene Organocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572, https://doi.org/10.1002/anie.202309572.
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