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烯烴的官能團(tuán)化反應(yīng)是一類重要的化學(xué)合成方法，因?yàn)槠淇梢允褂煤唵我椎玫钠鹗荚蟻砜焖贅?gòu)建分子的復(fù)雜性。近年來，烯烴的氨基-硼化反應(yīng)取得了重要突破。這些反應(yīng)意義重大，因?yàn)樗鼈兛梢砸徊酵瑫r構(gòu)建C-N鍵和C-B鍵，且C-B鍵還可以進(jìn)行進(jìn)一步的合成轉(zhuǎn)化。2013年，Miura課題組報道了銅催化芳基烯烴與(Bpin)₂和親電胺試劑的1,2-氨基-硼化反應(yīng)（Scheme 1A）。通常來講，銅催化的硼官能團(tuán)化反應(yīng)僅限于活化的烯烴，而Miura課題組證明了非活化烯烴同樣可以參與此轉(zhuǎn)化。此外，其通過配體和硼試劑的調(diào)控，還可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的區(qū)域發(fā)散過程（Scheme 1B）。最近，美國印第安納大學(xué)M. Kevin Brown課題組和美國歐柏林學(xué)院Shuming Chen課題組聯(lián)合發(fā)展了鎳催化，非活化烯烴的1,1-氨基-硼化反應(yīng)（Scheme 1C）。值得注意的是，該方法可以兼容1,1-二取代烯烴，并且生成了很難利用相關(guān)的氫-胺化或氫/質(zhì)子硼化方法得到的1,1-氨基-硼化產(chǎn)物。此外，此方法還可以實(shí)現(xiàn)環(huán)烯烴的1,3-氨基-硼化反應(yīng)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烯烴1和Bn₂NOBz 2作為模板底物對反應(yīng)進(jìn)行探索（Scheme 2）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1 (1.0 equiv), 2 (1.2 equiv), NiCl₂-DME (10 mol%), [(Bpin)₂-tBuLi] (3.0 equiv), MgBr₂-OEt₂ (1.0 equiv), 在THF/DMA（5/1）中0 ^oC-室溫反應(yīng)16小時，可以以89%的核磁產(chǎn)率得到1,1-氨基-硼化產(chǎn)物5。實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是與鎂鹽結(jié)合的烷基鋰活化試劑的使用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明包括1,1-二取代烯烴和單取代烯烴在內(nèi)的一系列烯烴均具有良好的兼容性，以23-67%的分離產(chǎn)率，良好的區(qū)域選擇性（> 20:1 rr）得到相應(yīng)的1,1-氨基-硼化產(chǎn)物6-28。其中包括酯基、環(huán)氧、烷基、（雜）芳基、酰胺、鹵素等一系列官能團(tuán)均可兼容。此外，不同的胺親電試劑也同樣具有良好的兼容性，以22-62%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物29-32。值得注意的是大位阻的胺（例如Bn(Cy)N）產(chǎn)率較高，而小位阻的胺（例如Bn(Me)N）產(chǎn)率相對較低?？赡苁怯捎谠诜磻?yīng)條件下，小位阻的胺更容易降解。

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者首先進(jìn)行了大規(guī)模實(shí)驗(yàn)（Scheme 4A）。作者以1為底物在5.0 mmol規(guī)模下反應(yīng)，仍可以以78%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物33。隨后，作者通過將產(chǎn)物33中的Bpin進(jìn)行轉(zhuǎn)化，分別以75%和82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的硼酸34和二氟化硼產(chǎn)物35。此外，33還可以通過脫芐基以及原位Boc保護(hù)以70%的產(chǎn)率得到36，其可以通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)以42%的產(chǎn)率得到37（Scheme 4B）。接下來，作者以38為起始原料，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以以78%的核磁產(chǎn)率得到39，并經(jīng)歷隨后的氫化、偶聯(lián)以及水解以28%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)Ixazomib的合成（Scheme 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在對底物范圍和合成應(yīng)用進(jìn)行探索后，作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了考察。DFT計算表明，由于Bn₂NOBz的N-O鍵相對較弱，因此其會很容易與鎳發(fā)生氧化加成?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者認(rèn)為此反應(yīng)起始于[Ni]-X絡(luò)合物，其通過轉(zhuǎn)金屬化形成[Ni]-Bpin，并通過與Bn₂NOBz反應(yīng)得到Bn₂N-[Ni]-Bpin中間體和OBz自由基42。隨后，Bn₂N-[Ni]-Bpin經(jīng)歷遷移插入形成43。接下來，43經(jīng)歷β-H消除以及1,2-再插入形成α-硼基[Ni]絡(luò)合物45，并經(jīng)歷還原消除得到產(chǎn)物5（Scheme 5A）。為了證實(shí)作者所提出的機(jī)理，作者進(jìn)行了氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（Scheme 5B）。當(dāng)作者使用氘代底物46在標(biāo)準(zhǔn)條件下參與反應(yīng)時，可以以三步49%的產(chǎn)率得到47。且氘原子完全從端位遷移到了內(nèi)部，由此支持了β-H消除和1,2-再插入過程的存在。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述催化循環(huán)，作者設(shè)想當(dāng)使用環(huán)烯烴時會是怎么樣的結(jié)果（Scheme 6A）？在此過程中，遷移插入后會形成48，且其經(jīng)歷反式的β-H消除得到49是不容易的。如果順式的β-H消除很慢，那么將形成1,2-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物51。然而，如果順式的β-H消除很快的話，會發(fā)生1,2-插入和還原消除形成1,3-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物53。而額外的順式β-H消除/再插入過程或發(fā)生從而形成1,4-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物。當(dāng)作者使用環(huán)己烯底物在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時，可以以良好的區(qū)域選擇性（> 20:1 rr）和對映選擇性（> 20:1 dr）形成單一的異構(gòu)體53（60%）（Scheme 6B）。且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過其衍生物54的單晶結(jié)構(gòu)得到了確證。順式選擇性表明金屬遷移只發(fā)生在底物的一側(cè)。此外，此轉(zhuǎn)化對其它親電胺試劑（55-58）同樣適用。且當(dāng)使用最小的底物BzON(Me)Bn（55）時產(chǎn)率中等。除環(huán)己烯外，1,4-二氫萘59和環(huán)戊烯61均可順利反應(yīng)生成60和62。此外，降冰片烯63也可參與反應(yīng)，得到1,2-雙官能化產(chǎn)物64。為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者對氨基-硼化產(chǎn)物53進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化（Scheme 6C）。通過Matteson同系化反應(yīng)、無過渡金屬參與的偶聯(lián)反應(yīng)、Zweifel烯烴化反應(yīng)、銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)等轉(zhuǎn)化以48-68%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的衍生物65-71。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了進(jìn)一步闡明環(huán)己烯的氨基-硼化反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性，作者進(jìn)行了DFT計算，并得出如下結(jié)論（Figure 1）：1）A能夠以較低的能壘（10-14 kcal/mol）進(jìn)行順式β-H消除和再插入（鏈行走），且鏈行走過程在室溫下可能是快速的。2）Ni-烷基中間體的1,2-syn (A)和1,3-syn (D)異構(gòu)體均采用A'和D'的配位模式，即Bpin中的氧與Ni配位，且此配位模式的能量最低（A'：-5.7 kcal/mol；D'：-7.1 kcal/mol）。3）對于A'，β-H消除（9.7 kcal/mol）與還原消除（18 kcal/mol）相比具有較低的能壘；對于D'，還原消除（5.4 kcal/mol）比β-H消除（14.0 kcal/mol）具有更低的能壘。此結(jié)果表明A'傾向于經(jīng)歷β-H消除轉(zhuǎn)化為D'，而D'傾向于經(jīng)歷還原消除生成1,3-syn氨基-硼化產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）