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開(kāi)發(fā)具有選擇性和可持續(xù)性構(gòu)建C-C鍵的方法，在有機(jī)合成中具有重要的意義。其中，過(guò)渡金屬催化酸性C-H化合物的烯丙基化反應(yīng)（Tsuji-Trost反應(yīng)）作為典型的代表。從機(jī)理上講，這些反應(yīng)通過(guò)烯丙基過(guò)渡金屬配合物進(jìn)行，而該配合物是通過(guò)過(guò)渡金屬配合物與在烯丙基位含有陰離子離去基團(tuán)的烯丙基親電試劑的氧化加成生成的（Scheme 1A）。隨后，通過(guò)對(duì)π-配合物的親核進(jìn)攻，可獲得所需的烯丙基化產(chǎn)物。除了C-H酸性化合物外，其它的親核試劑也已成功應(yīng)用于此類烯丙基化反應(yīng)，進(jìn)一步擴(kuò)充了Tsuji-Trost反應(yīng)的范圍。在所有符合條件的親核試劑中，在溫和條件下容易烯醇化的羰基化合物已被廣泛的研究，并成功應(yīng)用于合成在生物和藥物中具有價(jià)值的分子。然而，對(duì)于酸性較弱的羰基化合物，通常需要相對(duì)苛刻的反應(yīng)條件。目前，化學(xué)家們通過(guò)在α-位引入第二個(gè)吸電子基、與胺催化劑的協(xié)同催化、使用預(yù)處理的金屬烯醇化物或烯醇硅醚等策略，已解決了上述的相關(guān)問(wèn)題（Scheme 1B）。在過(guò)去的幾十年里，應(yīng)用這些策略，羰基化合物的α-烯丙基化反應(yīng)的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。同時(shí)，由于羰基的吸電子效應(yīng)，α-C-H鍵比β-C-H更具酸性，因此大部分文獻(xiàn)集中于羰基化合物的α-烯丙基化反應(yīng)的研究。因此，β-位的直接C-H烯丙基化反應(yīng)仍具有難度。德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報(bào)道了一種協(xié)同鎳和光氧化還原催化策略，實(shí)現(xiàn)了醛或酮類化合物與烯丙基親電試劑的區(qū)域選擇性形式β-烯丙基化反應(yīng)（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以氮雜苯并降冰片二烯1與烯醇硅醚2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiCl₂·glyme（5 mol%）作為金屬催化劑，4-CzIPN（3 mol%）作為光催化劑，L1（10 mol%）作為配體，45 W Kessil藍(lán)色 LED（456 nm）作為光源，在CH₃CN溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以75%的收率得到產(chǎn)物3，E:Z為94:6。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列對(duì)稱或非對(duì)稱的氮（氧）雜苯并降冰片二烯，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-25，收率為41-83%，E:Z為7.8:1->19:1。其中，對(duì)于非對(duì)稱氯取代的底物，由于末端氯取代基施加的無(wú)效空間和電子效應(yīng)，獲得了等比例的兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體的混合物8。同時(shí)，該策略還可用于一系列復(fù)雜分子（諾卜醇、伊索克酸、丙磺舒與奧沙普秦衍生物）的后期衍生化，如22-25。其次，一系列含有不同電性芳基與萘基取代的乙酸烯丙酯，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物26-32，收率為37-55%，E:Z > 19:1。1-芳基乙烯基環(huán)氧化物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物33-36，收率為38-71%，Z:E為5.5:1-13:1。使用丁二烯一氧化物作為烯丙基親電試劑，可以38%的收率得到產(chǎn)物37，E:Z為3.5:1。然而，當(dāng)以環(huán)狀乙烯基環(huán)氧化物為底物時(shí)，可以21%的收率得到四種非對(duì)映異構(gòu)體混合產(chǎn)物38。此外，一系列不同取代的烯醇硅醚，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物39-48，收率為37-73%，Z:E為1.5:1-11:1。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以72%收率得到產(chǎn)物3，E:Z為95:5。其次，10通過(guò)串聯(lián)O-乙?；兔摴杌?，可以95%的收率得到醛化合物49，dr為1.3:1。10通過(guò)直接的脫硅基化后，可以89%的收率得到半縮醛化合物50，dr為2.0:1.2:1。35在Pd(PPh₃)₄/DBU條件下消除HOAc，可以87%的收率得到E-二烯化合物51。26在NaBH₄/MeOH條件下進(jìn)行選擇性的羰基還原，可以99%的收率得到γ-烯丙基化醇衍生物52，dr為2.2:1。

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此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 4）。首先，自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)形成了烯丙基自由基，其衍生自烯醇硅醚2（Scheme 4a）。Stern-Volmer熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明，烯醇硅醚（如2和55）都可以淬滅4-CzIPN的激發(fā)態(tài)。量子產(chǎn)率測(cè)量表明，鏈?zhǔn)椒磻?yīng)是不起作用的。其次，使用預(yù)合成的烯丙基鎳配合物進(jìn)行的β-烯丙基化反應(yīng)結(jié)果表明，反應(yīng)可能涉及Ni⁰/Ni^II/Ni^III催化循環(huán)的過(guò)程（Scheme 4b）。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 4c）。首先，激發(fā)的光氧化還原催化劑通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移氧化烯醇硅醚A，生成自由基陽(yáng)離子B。自由基陽(yáng)離子B經(jīng)去質(zhì)子化后生成烯丙基自由基C。由于在某些情況下不添加外部堿，親電試劑的陰離子離去基團(tuán)（LG）起到堿的作用。隨后，Ni⁰與烯丙基親電試劑經(jīng)氧化加成，生成Ni^II配合物D。由于空間效應(yīng)，烯丙基自由基C在位阻較小的位置（主要是一級(jí)烯丙基位）與Ni^II配合物D進(jìn)行區(qū)域選擇性反應(yīng)，得到相應(yīng)的二烯丙基Ni^III配合物。最后，通過(guò)還原消除后，可獲得目標(biāo)產(chǎn)物E和Ni^I中間體。同時(shí)，Ni^I中間體和還原的光催化劑之間經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移后，從而關(guān)閉鎳和光氧化還原催化的循環(huán)過(guò)程。

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