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近年來，化學(xué)家們對光氧化還原/鎳雙重催化體系進行了大量的探索。其中，有兩種主要的策略來生成關(guān)鍵的烷基-Ni(III)-N配合物，以促進C(sp³)-N鍵的形成。第一種方法涉及將Ni(I)-烷基配合物氧化加成到胺親電試劑中以形成關(guān)鍵的烷基-Ni(III)-N配合物。該過程利用氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）從簡單烷烴生成烷基自由基（Scheme 1a）。第二種方法是通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）從烷基三氟硼酸鹽生成烷基自由基。這些自由基隨后與Ni(II)-胺基（amido）配合物進行自由基偶聯(lián)，從而形成關(guān)鍵的烷基-Ni(III)-N中間體。到目前為止，盡管在雙重光氧化還原/Ni-催化的C(sp³)-酰胺化領(lǐng)域取得了顯著進展，但對于通過Ni(II)-類氮賓參與自由基加成的策略仍有待進一步的探索。前期，化學(xué)家們利用空間位阻大的配體通過鎳-氮賓中間體實現(xiàn)了C-N鍵的構(gòu)建。Sukbok Chang課題組設(shè)想，是否可以利用1,4,2-二噁唑-5-酮作為Ni(II)-類氮賓的前體來捕獲光氧化還原生成的烷基自由基，從而實現(xiàn)簡單配體存在下的分子間酰胺化反應(yīng)（Scheme 1b）。近日，韓國科學(xué)技術(shù)院Sukbok Chang課題組利用二噁唑酮作為Ni(II)-類氮賓前體，通過質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移（PCET）與鎳雙重催化，首次實現(xiàn)了脂肪族酰胺的合成（Scheme 1c）。該策略能夠?qū)崿F(xiàn)環(huán)狀或非環(huán)狀醇的C(sp³)-酰胺化，提供了一種合成有價值的脂肪族酰胺的新途徑。綜合實驗和計算研究表明，作者假設(shè)的(κ²-N,O)Ni(II)-類氮賓配合物能夠有效的捕獲碳中心自由基，這些自由基又經(jīng)歷了內(nèi)球?qū)樱╥nner-sphere）類氮賓轉(zhuǎn)移，形成了區(qū)域?qū)Ｒ恍缘腃-N鍵。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-1-醇1a與二噁唑酮衍生物2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當以PC1（5 mol %）作為光催化劑，NiCl₂·glyme（10 mol %）作為金屬催化劑，L1（10 mol %）作為配體，2,4,6-三甲基吡啶（1.2 equiv）作為堿，藍色LEDs（456 nm）作為光源，在DCE溶劑中室溫反應(yīng)3 h，可以89%的分離收率得到酰胺產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對直鏈二級與三級醇底物的范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，含有β-苯基取代的三級醇，均可與2a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3g，收率為44-89%。值得注意的是，該策略代表了三級直鏈醇進行酰胺化的首次催化C-C鍵斷裂的例子。其次，含有烷基取代或二芐基氨基取代的三級醇底物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3h-3j，收率為41-71%。此外，一系列二級醇底物，也能夠順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3k-3n，收率為27-77%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對三級環(huán)烷基醇底物的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，具有不同環(huán)尺寸的三級環(huán)烷基醇底物，均可與2a順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5k，收率為24-96%。其中，反應(yīng)效率不受環(huán)尺寸的影響，如5a-5e。然而，取代環(huán)己醇衍生物的反應(yīng)相當緩慢（5f和5g）。同時，環(huán)內(nèi)含有氧或氮等雜原子的底物，也與體系兼容，如5h-5k。值得注意的是，對于在環(huán)中具有雜原子的非對稱底物（4j和4k），觀察到鍵斷裂僅發(fā)生在氧或氮原子的α-位置（5j和5k）。這種區(qū)域選擇性歸因于C?C鍵的β-斷裂產(chǎn)生的假定自由基中間體的相對穩(wěn)定性的差異。其次，含有芳基取代的環(huán)狀烷基醇，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5l-5p，收率為40-81%。

隨后，作者對酰胺源進行了研究（Scheme 4）。首先，含有芳基、甲基或環(huán)己基取代的二噁唑酮衍生物，均可與4b順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5q-5s，收率為42-84%。其次，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化，如奧沙普秦、石膽酸與Isonipecotic acid，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5t-5v，收率為34-41%。此外，羰基或磺?；B氮化物，也是有效的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5w-5y，收率為54-74%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Figure 1）。首先，根據(jù)使用不同鎳源的控制實驗以及相關(guān)文獻的查閱，在鎳催化循環(huán)中可能涉及兩種途徑，即Ni(0)-Ni(I)-Ni(III)-Ni(I)（Path 1）與Ni(0)-Ni(II)-Ni(III)-Ni(I)（Path 2）（Figure a-1）。其次，作者提出了一種可能的光氧化還原PCET循環(huán)過程（Figure 1b-1）。在可見光照射下，底物中的芳基部分被PC的激發(fā)態(tài)氧化，形成瞬態(tài)芳烴自由基陽離子（1a^?+）。隨后，通過分子內(nèi)PCET過程，可生成烷氧基自由基中間體（1a^?），該中間體通過β-斷裂轉(zhuǎn)化為活性碳中心自由基1a′。Stern-Volmer分析表明，PC的激發(fā)態(tài)被CH₂Cl₂中的醇4a有效淬滅，與三甲基吡啶的存在無關(guān)。同時，通過相關(guān)的實驗研究，進一步證明了上述過程的合理性（Figure 1b-2）。

基于上述的研究以及相關(guān)計算研究，作者提出了兩種合理的催化循環(huán)過程（Figure 1c）。首先，在path 1中，1a′與(L1)Ni(0) A經(jīng)自由基加成生成烷基Ni(I)中間體B，這在熱力學(xué)上是有利的。然而，在path 2中，2a與(L1)Ni(0) A結(jié)合并釋放CO₂，生成(κ²-N,O)-鍵合的Ni(II)配合物G′。有趣的是，當比較Ni(I)中間體B和(κ²-N,O)Ni(II)-氮賓配合物G′之間的相對能量時，后者的顯著熱力學(xué)穩(wěn)定性可能支持通過path 2形成初始的類氮賓。此外，由于A對二噁唑酮的脫羧過程在動力學(xué)上是可行的，(κ²-N,O)Ni(II)-氮賓配合物G是參與二噁唑啉酮活化步驟的催化活性物種。隨后，按照path 2，計算出在Ni-類氮賓化合物G′中添加1a′以具有合理的活化能壘（G′-TS），從而得到烷基-Ni(III)-類氮賓化合物H。值得注意的是，盡管設(shè)想類氮賓中間體D（path 1）和H（path 2）之間的相互轉(zhuǎn)化，但據(jù)計算，中間體H在熱力學(xué)上比中間體D更可行，這可能是由于額外的羰基配位導(dǎo)致。雖然外球?qū)幼杂苫映稍谀芰可弦蟾?，但通過H-TS形成的內(nèi)球?qū)覥-N鍵是合理的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）