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自1912年Bredig和Fiske發(fā)現(xiàn)了利用非酶類金雞納堿催化，可以以中等對映選擇性實(shí)現(xiàn)氰醇的合成以來，不對稱化學(xué)催化得到了廣泛的發(fā)展。然而，實(shí)現(xiàn)純脂肪烴的對映選擇性合成仍然極具挑戰(zhàn)性。通常在不對稱催化中需要使用具有雜原子或芳香基團(tuán)的特定底物和試劑，它們的官能團(tuán)可以通過與催化劑間的特定相互作用來增強(qiáng)反應(yīng)活性并實(shí)現(xiàn)對映選擇性轉(zhuǎn)化。到目前為止，只有Pfaltz所報(bào)道的利用銥催化實(shí)現(xiàn)純烷基取代烯烴的不對稱加氫反應(yīng)是唯一一個(gè)由脂肪烴經(jīng)不對稱催化得到對映體純脂肪烴的例子。而催化對映選擇性Wagner-Meerwein反應(yīng)就是通過基于脂肪烴碳正離子所進(jìn)行的，然而在Wagner和Meerwein最初報(bào)道此反應(yīng)時(shí)卻并未涉及（Fig. 1a, b）。近期，Trost和Yasukata, Trost和謝佳以及Jacobsen等課題組報(bào)道了對映選擇性陽離子轉(zhuǎn)移過程，并通過π-烯丙基鈀中間體得到了對映體富集的α-乙烯基環(huán)酮（Fig. 1c）或高價(jià)碘催化β-取代苯乙烯的1,3-二氟化反應(yīng)（Fig. 1d）。近些年，限域（confined）酸作為催化劑廣泛應(yīng)用于均相不對稱催化過程中。然而，利用限域酸實(shí)現(xiàn)純脂肪烴的不對稱反應(yīng)還未有報(bào)道。最近，美國加利福尼亞大學(xué)Davis分校Dean J. Tantillo課題組和德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List課題組報(bào)道了IDPi催化脂肪族烯基環(huán)烷烴的不對稱Wagner-Meerwein反應(yīng)，以優(yōu)良的區(qū)域選擇性和對映選擇性實(shí)現(xiàn)了的環(huán)烯烴的合成（Fig. 1e）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nature）

首先，作者選用烯烴1a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Fig. 2）。通過對一系列催化劑進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用IDPi催化劑2d在CHCl₃(4 M)中室溫反應(yīng)24小時(shí)可以以91%的產(chǎn)率，97:3 er得到產(chǎn)物3a。在催化劑篩選過程中，作者發(fā)現(xiàn)催化劑的酸性和限域（confinement）之間的精細(xì)平衡對于高化學(xué)選擇性、高對映體控制和高反應(yīng)性的實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

（圖片來源：Nature）

隨后，作者對反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的烯基環(huán)烷烴均可順利兼容此轉(zhuǎn)化，通過擴(kuò)環(huán)重排以62-93%的產(chǎn)率，84:16-99:1 er得到相應(yīng)的環(huán)己烯產(chǎn)物3b-3t。且產(chǎn)物3g, 3n和3o的衍生物的絕對構(gòu)型通過X-射線單晶衍射得到了驗(yàn)證。其中，包括5到6元擴(kuò)環(huán)和4到5元擴(kuò)環(huán)過程均可順利實(shí)現(xiàn)。此外產(chǎn)物3t還可以通過Simmons–Smith反應(yīng)（74%）和氫化反應(yīng)（89%）兩步實(shí)現(xiàn)(?)-herbertene的合成，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

（圖片來源：Nature）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制試驗(yàn)和DFT計(jì)算（Fig. 4）。首先，作者合成了對映體純的¹³C標(biāo)記的exo產(chǎn)物11，并對其在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行測試（Fig. 4a）。烯烴11與IDPi 2d的異構(gòu)化得到endo產(chǎn)物12，其對映體比例大于99:1。類似的，其對映體ent-11（對映體比為98.3:1.7）的反應(yīng)速度稍慢（不匹配的情況），產(chǎn)物ent-12的對映體比為98.4:1.6。在這兩種情況下，作者均沒有觀察到由[1,2]-甲基或[1,2]-正己基遷移所得到的副產(chǎn)物。雖然這些結(jié)果可能被理解為不可逆的擴(kuò)環(huán)過程，但計(jì)算結(jié)果表明情況并非如此（見下文）。隨后，作者又使用相應(yīng)的烯烴異構(gòu)體6a和醇13進(jìn)行了反應(yīng)（Fig. 4b）。與使用底物1a時(shí)產(chǎn)物3a具有優(yōu)異的產(chǎn)率和對映體選擇性不同，使用底物6a和13時(shí)僅以中等產(chǎn)率和略低的對映體選擇性得到產(chǎn)物3a。在這兩種情況下，底物的反應(yīng)性都較弱，可能會出現(xiàn)另一種反應(yīng)途徑?；蛘?，這意味著產(chǎn)生碳正離子的方法可以通過非平衡過程影響隨后的重排。接下來，作者利用¹³C NMR研究了¹³C標(biāo)記底物1a’與IDPi 2d的反應(yīng)過程（Fig. 4c）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，起始原料1a’的消耗表現(xiàn)出一級指數(shù)衰減的特征，這在其它分子內(nèi)的IDPi催化反應(yīng)中也有觀察到，且在這些反應(yīng)中只有一個(gè)底物分子參與了反應(yīng)的限速步驟。緊接著，作者在15 °C到55 °C之間的5種不同溫度下進(jìn)行反應(yīng)，通過Eyring方程來確定反應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù)。并得出反應(yīng)活化焓△H^?= 12.5 ± 0.5 kcal mol^?1，活化熵△S^? = ?30.3 ± 1.6 kcal mol^?1 K^?1，活化自由能△G^?_298K = 21.5±0.7 kcal mol^?1（Fig. 4d）。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4e）。首先，IDPi 2d將烯烴1a’質(zhì)子化，得到了烷基碳正離子。其在一個(gè)高度限域的IDPi陰離子腔內(nèi)以離子對(I)形式存在，并通過一個(gè)決定對映選擇性的五元到六元環(huán)擴(kuò)環(huán)得到離子對II。作者認(rèn)為底物的質(zhì)子化是整個(gè)反應(yīng)的限速步驟，因?yàn)樵诜磻?yīng)監(jiān)測過程中并沒有通過³¹P NMR觀察到共價(jià)加合物。動力學(xué)去質(zhì)子化得到可分離的exo環(huán)產(chǎn)物4a’，該產(chǎn)物通過可逆的質(zhì)子化再生離子對II。最后，離子對II通過去質(zhì)子化得到熱力學(xué)優(yōu)勢的endo產(chǎn)物3a’并再生催化劑2d。此外，DFT計(jì)算支持了作者所提出的反應(yīng)機(jī)理，并解釋了對映選擇性的起源（Fig. 4f）。計(jì)算結(jié)果表明決定對映選擇性的步驟是五元到六元環(huán)擴(kuò)張，而對映選擇性的起源是在受限的手性口袋內(nèi)通過非共價(jià)相互作用的平衡，這與誘導(dǎo)擬合模型相一致。

（圖片來源：Nature）