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紫杉醇（Taxol or Paclitaxel）是醫(yī)藥市場上最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物之一，同時也是全球銷量第一的植物抗癌藥。在臨床上，紫杉醇及其衍生藥物多西他賽和卡巴他賽是一種廣譜的抗癌藥物，可用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等多種癌癥的治療，在國際醫(yī)藥市場中需求巨大，挽救了全世界無數(shù)人的生命。在 20 世紀(jì) 90 年代末和 21 世紀(jì)初，紫杉醇每年的銷售額超過15億美元，在2001年的銷售巔峰時期，年銷售額達到20億美元，成為當(dāng)年重磅明星抗癌“神藥”。

雖然目前已有超過十條全合成路線的報導(dǎo)，但由于紫杉醇結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，這些全合成面臨著合成步驟長、效率低的問題，因此并沒有一條紫杉醇的全合成路線應(yīng)用于紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)。目前，紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)主要采取半合成的策略，即先從紅豆杉的枝葉中分離得到關(guān)鍵中間體（10-deacetylbaccatin III），再通過四步化學(xué)轉(zhuǎn)化來合成紫杉醇。由于紅豆杉的生長不僅十分緩慢，且易受到自然災(zāi)害的影響，再加上枝葉中的合成前體含量低，提取純化困難，因此該半合成策略也無法滿足紫杉醇日益增長的臨床需求。

隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，基于合成生物學(xué)的異源合成策略已發(fā)展成為解決復(fù)雜植物天然產(chǎn)物高效制備的有力手段，因此通過合成生物學(xué)的手段實現(xiàn)紫杉醇的高效、綠色和可持續(xù)生產(chǎn)受到了廣泛的關(guān)注。然而，要實現(xiàn)紫杉醇在異源體系中的從頭合成，必須要鑒定紫杉醇生物合成通路中所缺失的關(guān)鍵酶，打通紫杉醇完整的生物合成途徑。

北京大學(xué)雷曉光團隊長期從事植物天然產(chǎn)物生物合成與酶催化研究，前期在?？浦参顳-A類型天然產(chǎn)物的生物合成研究中取得了一系列開拓性成果，發(fā)現(xiàn)了自然界中首例真正意義的Diels-Alder反應(yīng)酶，并且利用化學(xué)酶法策略完成了多個天然藥物分子的高效、精準(zhǔn)合成（Nature Chemistry, 2020, 12, 620–628；Nature Catalysis 2021，4，1059–1069）。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院（深圳）基因組研究所（以下簡稱基因組所）的閆建斌團隊于2021年率先繪制國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質(zhì)量參考基因組圖譜，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學(xué)藍圖和關(guān)鍵候選基因（Nature Plants, 2021, 7，1026）。

為解決上述困擾人類半個多世紀(jì)的紫杉醇生物合成難題，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心雷曉光教授團隊與基因組所閆建斌研究員團隊聯(lián)合國內(nèi)外其他五家科研單位通力合作，利用多組學(xué)分析、基因功能研究、天然產(chǎn)物合成與化學(xué)生物學(xué)、酶學(xué)等手段，鑒定了紫杉醇生物合成途徑中缺失的關(guān)鍵反應(yīng)酶，揭示了紫杉醇氧雜環(huán)丁烷的形成機制，最終實現(xiàn)了紫杉烷類抗癌藥物關(guān)鍵合成前體巴卡亭III在煙草中的異源合成。該研究成果解決了紫杉醇生物合成研究中的關(guān)鍵瓶頸問題，是植物天然藥物分子生物合成領(lǐng)域中里程碑式的科學(xué)突破，為利用合成生物學(xué)的手段實現(xiàn)紫杉醇的高效、可持續(xù)生產(chǎn)鋪平了道路，具有極高的科學(xué)創(chuàng)新性與應(yīng)用價值。

圖1，紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)前體巴卡亭III生物合成過程

該工作以“Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III”為題發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Science》上 (Science 2024, DOI: 10.1126/science.adj3484)。半個世紀(jì)以來，紫杉醇生物合成領(lǐng)域的前期科研突破主要由歐美國家的科學(xué)家主導(dǎo)完成，在該工作的投稿過程中也存在異常激烈的國際競爭，但是最終中國科學(xué)家破解了長期以來紫杉醇生物合成途徑的“卡脖子”難題，鑒定了最具挑戰(zhàn)的未知合成酶，實現(xiàn)了紫杉醇關(guān)鍵生產(chǎn)前體合成路線的人工重構(gòu)。該工作發(fā)表后，美國化學(xué)會官方雜志-化學(xué)化工新聞周刊《C&E News》第一時間以“Finding a key puzzle piece in paclitaxel biosynthesis”為
標(biāo)題將該工作作為重要科學(xué)突破進行了專題新聞報道。

基因組所研究員閆建斌研究員和北京大學(xué)雷曉光教授為論文的共同通訊作者，基因組所碩士畢業(yè)生蔣彬、北京大學(xué)高磊特聘副研究員、北京大學(xué)博士生王海軍、基因組所博士生孫亞平為該論文的共同第一作者?；蚪M所張曉林助理研究員、北京大學(xué)博士生柯翰、基因組所博士后劉圣超、加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校博士后馬鵬琛、基因組所廖慶剛助理研究員、基因組所科研助理王躍、基因組所博士生汪歡、基因組所博士生劉煜耿、基因組所杜然副研究員、加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校博士后Torben Rogge，基因組所李偉研究員、云南師范大學(xué)尚軼教授、加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校K. N. Houk教授、基因組所熊興耀研究員也參與了相關(guān)研究工作。清華大學(xué)謝道昕教授以及基因組所黃三文研究員為該研究提出了重要指導(dǎo)。

該研究得到了中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、美國國立衛(wèi)生研究院、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院、北京分子科學(xué)國家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合研究中心、北京市卓越青年科學(xué)家計劃、廣東省、深圳市及大鵬新區(qū)的資助。

《Science》原文鏈接：Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III | Science

美國化學(xué)會官方雜志-化學(xué)化工新聞周刊《C&E News》新聞報道鏈接：Finding a key puzzle piece in paclitaxel biosynthesis (acs.org)