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對(duì)映選擇性催化的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是如何精確構(gòu)建相鄰的全碳季碳中心。[3,3]-西格瑪遷移重排的過渡態(tài)及其潛在的立體特異性使它們成為合成此類骨架的強(qiáng)有力工具。然而，此類周環(huán)反以難以催化出名，特別是對(duì)映選擇性催化方面更加困難。最近，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Nicolai Cramer課題組報(bào)道了手性DAP-H催化的對(duì)映選擇性還原Eschenmoser-Claisen重排反應(yīng)。此轉(zhuǎn)化可以完全控制兩個(gè)新形成的非環(huán)立體中心，實(shí)現(xiàn)具有相鄰全碳季-叔碳或季-季碳原子的酰胺的合成（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者選擇丙烯酰亞胺酯(E)-1aa作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用P7 (10 mol%), PhSiH₃ (1.0 equiv), 在間二甲苯（m-xylene）中120 °C反應(yīng)18小時(shí)可以以92%的產(chǎn)率，97.5 : 2.5 er得到產(chǎn)物2aa（syn : anti = 92:8）。

（圖片來源：Science）

接下來，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丙烯酰亞胺酯1中的不同R¹, R², R³和R⁴取代基均具有良好的兼容性，以48-99%的產(chǎn)率，89:11-98:2的對(duì)應(yīng)選擇性得到相應(yīng)的重排產(chǎn)物2aa-2be。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對(duì)于香葉醇（geraniol）和橙花醇（nerol）等生物活性分子同樣兼容，產(chǎn)率分別為54%和58%。此外，此轉(zhuǎn)化對(duì)環(huán)狀和非環(huán)狀的底物均具有良好的兼容性。

（圖片來源：Science）

由于源自香葉醇（geraniol）和橙花醇（nerol）的不同雙鍵異構(gòu)體底物可以獲得相反的非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物2bb和2bc，作者推斷此轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)一種立體發(fā)散途徑，選擇性地獲得重排產(chǎn)物的所有四種可能的立體異構(gòu)體。其絕對(duì)構(gòu)型和相對(duì)構(gòu)型由過渡態(tài)所控制。2aa的絕對(duì)構(gòu)型由DAP催化劑P7和ent-P7確定，相對(duì)立體化學(xué)通過調(diào)整烯丙基部分的烯烴幾何構(gòu)型來調(diào)控（Fig. 4A）。在這方面，(Z)-1aa基本保持了選擇性性能，具有較高的非對(duì)映選擇性和最小程度降低的對(duì)映選擇性。這種立體發(fā)散的催化過程為含有相鄰季碳中心的對(duì)映體富集砌塊的合成提供了新的途徑，在天然產(chǎn)物合成方面具有重要意義。為了證實(shí)這一用途，作者開發(fā)了生物堿(+)-aphanorphine的形式合成（Fig. 4B）。首先，3通過作者發(fā)展的Eschenmoser-Claisen重排，以81%的產(chǎn)率，90:10 er得到酰胺產(chǎn)物4，并且其可以通過重結(jié)晶將er值提升至98:2。隨后，酰胺4發(fā)生水解得到相應(yīng)的羧酸5（兩步96%），并經(jīng)歷鈀催化的分子內(nèi)氧-芳基化以53%的產(chǎn)率得到三環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物6。接下來，6經(jīng)歷氨解以74%的產(chǎn)率得到酰胺產(chǎn)物7，其可以經(jīng)歷LiAlH₄還原得到胺8。最后，8可以通過文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成(+)-aphanorphine 9?？紤]到相鄰季碳立體中心的所有立體類似物的合成策略較少，利用對(duì)映選擇性重排策略可以實(shí)現(xiàn)具有廣泛生物活性的clerodane二萜的立體發(fā)散合成（Fig. 4C）。在結(jié)構(gòu)上，clerodane二萜分為TT、CT、CC和TC四種類型。為了展示其應(yīng)用潛力，作者將△⁴-3-octalone作為TC型strigillanoic acid B的關(guān)鍵中間體。首先，作者利用10作為起始原料，通過發(fā)展的重排過程以89%的產(chǎn)率，96.5:3.5 er得到相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物11（dr = 7:1）。隨后，酰胺11通過還原得到伯醇，并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲醚。接下來，芳基氯通過鈀催化的甲氧基化得到12。緊接著，硅基通過連續(xù)的氫-硼化/氧化/Peterson烯基化過程發(fā)生斷裂，以85%的產(chǎn)率得到13。13通過鐵催化的硒環(huán)化以80%的產(chǎn)率得到14。苯硒基通過還原斷裂以97%的產(chǎn)率得到四氫萘產(chǎn)物15。最后，15通過Birch還原以及酸協(xié)助的異構(gòu)化以82%的產(chǎn)率得到△⁴-3-octalone 16。使用文獻(xiàn)報(bào)道的方法，16可以轉(zhuǎn)化為TT、CT、CC和TC四種類型的產(chǎn)物17-19。

（圖片來源：Science）

為了深入了解此轉(zhuǎn)化中重排步驟的立體誘導(dǎo)機(jī)理，作者進(jìn)行了機(jī)理研究（Fig. 5）。[3,3]-西格瑪遷移重排中立體控制的關(guān)鍵因素是通過手性DAP-H物種與酰亞胺酯的軛還原而產(chǎn)生N,O-烯酮縮醛中間體I中雙鍵幾何形狀。用化學(xué)計(jì)量的DAP-H 22與21反應(yīng)，在23 ^oC下迅速生成兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體(Z)-23和(E)-23，比例為3:1。將混合物加熱到120 ^oC或在更高溫度下進(jìn)行還原，(Z):(E)比增加到9:1，由此表明反應(yīng)中可逆的動(dòng)態(tài)特性（Fig. 5A）。此外，基于NOE，作者得出主要的異構(gòu)體為(Z)構(gòu)象，這與DFT計(jì)算所得到的結(jié)果相一致（Fig. 5B）。最后，作者對(duì)[3,3]-西格瑪遷移重排過程中的過渡態(tài)進(jìn)行了計(jì)算（Fig. 5C）。整體來講，作者計(jì)算所得2aa的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性分別為87:13 dr和93.5:6.5 er，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果92:8 dr和97.5:2.5 er能夠良好地吻合。

（圖片來源：Science）