8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

骨架編輯是合成化學(xué)中最直接的合成策略，其可以將復(fù)雜分子的核心結(jié)構(gòu)中的原子進(jìn)行精確取代或重排。此外，它還可以使化合物實(shí)現(xiàn)快速多樣化，這是通過其它編輯策略所不能實(shí)現(xiàn)的。目前已報(bào)道的芳烴骨架編輯策略主要依賴于卡賓或乃春類型的插入反應(yīng)或重排發(fā)生的。雖然這些高效策略可以適用于雜芳烴結(jié)構(gòu)的后期修飾，但卻不能應(yīng)用于吡啶的骨架編輯。最近，德國明斯特大學(xué)（Universit?t Münster）Armido Studer課題組報(bào)道了通過CN到CC的原子對(duì)交換策略，以模塊化的方式實(shí)現(xiàn)了吡啶的骨架編輯，構(gòu)建了一系列多取代的苯和萘。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

作者所發(fā)展的骨架編輯策略依賴于在環(huán)加成反應(yīng)中作為富電子二烯的oxazino吡啶的反應(yīng)活性。重要的是，此類oxazino吡啶是穩(wěn)定的化合物，其很容易利用吡啶作為原料來大規(guī)模制備。在[4+2]環(huán)加成反應(yīng)中，二烯胺中間體作為雙烯體，親電的炔或芳炔作為親雙烯體。得到的橋聯(lián)環(huán)加合物將進(jìn)行再芳構(gòu)化的逆環(huán)加成反應(yīng)，形成穩(wěn)定的苯或萘。包括吡啶的初始去芳構(gòu)化在內(nèi)，整個(gè)過程可以在一鍋內(nèi)呈現(xiàn)，通過CN與CC原子對(duì)的交換直接將吡啶接轉(zhuǎn)化為苯或萘（Fig. 1）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

通過對(duì)最優(yōu)反應(yīng)條件進(jìn)行探索，作者發(fā)現(xiàn)此過程在無需使用催化劑的條件下，僅在乙腈或1,4-二氧六環(huán)中80 ^oC加熱即可實(shí)現(xiàn)，且整個(gè)體系對(duì)空氣和濕度均不敏感。隨后，作者探索了此策略的底物兼容性（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的吡啶和苯炔均具有良好的兼容性，以24-77%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的萘產(chǎn)物1-30。其中包括芳基碘在內(nèi)的基團(tuán)均可兼容（5），這為產(chǎn)物的后續(xù)衍生化提供了多種可能性。除此之外，一系列對(duì)稱與非對(duì)稱的炔烴也可以作為親雙烯體參與轉(zhuǎn)化，以41-72%的產(chǎn)率，良好的區(qū)域選擇性得到相應(yīng)的取代苯產(chǎn)物31-41。因此，此原子對(duì)交換策略可以為從吡啶構(gòu)建多取代苯提供一種直接的合成方法。

為了證明開發(fā)的吡啶骨架編輯策略的應(yīng)用潛力，作者將此反應(yīng)應(yīng)用于藥物及其衍生物的后期修飾（Fig. 2a）。以?；Ｗo(hù)的tropicamide為例(42-45)，其吡啶骨架可以與不同的親雙烯體通過一鍋法骨架編輯得到不同的苯和萘衍生物。此外，loratadine (46)的內(nèi)部雙鍵和蛋白激酶抑制劑（protein kinase inhibitor）(51)的噻吩環(huán)均耐受性良好。通過對(duì)吡啶-stanolone (47,49)、吡啶-indomethacin (48)和吡啶-estron (53)進(jìn)行簡單的衍生化，作者可以使用此原子交換策略在分子內(nèi)引入醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)化學(xué)相關(guān)的官能團(tuán)，如羧酸鹽、膦酸鹽和三氟甲氧基等。此外，由于該方法可模塊化合成，作者還可以通過將藥物轉(zhuǎn)化為親雙烯體來進(jìn)行修飾。Probenecid衍生的炔烴可以在吡啶編輯反應(yīng)中作為環(huán)加成反應(yīng)試劑，以88%的產(chǎn)率得到膦酸鹽和吡唑結(jié)合的苯衍生物50。同樣地，對(duì)于(+)-δ-tocopherol衍生的芳炔前體，通過與取代吡啶反應(yīng)可以得到相應(yīng)的取代萘衍生物，盡管形成了兩個(gè)構(gòu)造異構(gòu)體(52,54)。此外，為了證明該方法在藥物化學(xué)和工藝化學(xué)中的應(yīng)用性，作者還實(shí)現(xiàn)了兩種不同藥物和藥物衍生物的克級(jí)規(guī)模一鍋吡啶編輯反應(yīng)(46,47)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩個(gè)反應(yīng)均順利進(jìn)行，在放大規(guī)模后不會(huì)影響產(chǎn)率，即使與stanolone衍生物的反應(yīng)也是可以在空氣氛圍下進(jìn)行的(47)。

接下來，當(dāng)作者利用芳基噻蒽鎓鹽55作為芳炔前體時(shí)，可以以48%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的萘產(chǎn)物56。此外，一鍋法策略同樣可行，以32%的產(chǎn)率得到56（Fig. 2b）。

最后，作者通過DFT計(jì)算對(duì)此[4+2]環(huán)加成反應(yīng)以及隨后的逆環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了探索（Fig. 3）。起始o(jì)xazino吡啶的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(A和A’)僅相差0.6 kcal mol^-1，這說明了為什么兩個(gè)異構(gòu)體都是在初始去芳構(gòu)化步驟中形成的(比例為4:1)。在與非對(duì)稱炔烴的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)中，可能存在8種不同的過渡態(tài)，作者對(duì)所有過渡態(tài)均進(jìn)行了計(jì)算。且計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)所觀察到的結(jié)果基本一致，盡管實(shí)驗(yàn)比理論預(yù)測(cè)的區(qū)域選擇性略低。

（圖片來源：Nat. Chem.）