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四川大學(xué)余達(dá)剛教授課題組長(zhǎng)期致力于CO₂的高效活化和選擇性轉(zhuǎn)化（綜述：化學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 77, 783; Sci. China Chem. 2020, 63, 1336; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2518; Natl. Sci. Open 2023, 2, 20220024; Sci. Bull. 2023, 68, 3124. 代表性論文：Nat. Catal. 2021, 4, 304; Nat. Catal. 2022, 5, 832; Nature 2023, 615, 67; Nat. Catal. 2023, 6, 959; Nat. Synth. 2024, DOI: 10.1038/s44160-023-00465-6.）,一直關(guān)注并努力解決CO₂參與的不對(duì)稱催化碳-碳成鍵這一重要難題。前期該課題組已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了銅催化CO₂參與的芳基烯烴和1,3-丁二烯的不對(duì)稱還原羥甲基化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17011; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18825）以及烯烴的不對(duì)稱芳基羧基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14068），取得了優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域、E/Z和對(duì)映選擇性，高效構(gòu)建了具有手性（季碳）中心的高芐醇和高烯丙醇以及手性羧酸。在上述工作基礎(chǔ)上，余達(dá)剛教授與四川師范大學(xué)貴永遠(yuǎn)博士考慮到手性己二酸的重要性和1,3-丁二烯的易得性，通過(guò)銅催化CO₂參與的1,3-丁二烯硼羧基化反應(yīng)產(chǎn)生羧基化烯丙基硼酸酯中間體，進(jìn)而發(fā)生銅催化CO₂參與的烯丙基C?B鍵羧化反應(yīng)產(chǎn)生二羧酸鹽，首次實(shí)現(xiàn)了銅催化CO₂參與的1,3-丁二烯不對(duì)稱雙羧化反應(yīng)，為手性己二酸的制備提供了一條簡(jiǎn)潔高效的路徑（圖1C）。

作者以1,3-丁二烯1a作為模板底物，以MesCu為催化劑，(S,S)-Ph-BPE作為配體，甲醇鋰為堿，苯甲醚為溶劑，聯(lián)硼酸頻哪醇酯作為添加劑，一個(gè)大氣壓CO₂氛圍下，80 ^oC下反應(yīng)36小時(shí)即能以72%收率及96% ee得到產(chǎn)物2a。在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者對(duì)1,3-丁二烯的底物適用范圍進(jìn)行了考察。如圖2所示，該反應(yīng)具有廣泛的底物適用范圍，在苯環(huán)上有拉電子取代基（如三氟甲基（2d，2i）和三氟甲氧基（2e））或給電子取代基（如甲氧基（2j），甲基（2f）和甲基硫醚（2g））的1,3-丁二烯可以順利反應(yīng)，以中等到良好的產(chǎn)率（從52%到74%）和優(yōu)異的對(duì)映選擇性（高達(dá)98% ee）得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于反應(yīng)條件溫和，多種官能團(tuán)都可以兼容，包括碳-鹵（F，Cl，Br）鍵（2h，2k-2l），醚（2c，2e，2j），硅醚（2m），酯（2n）和羥基（2o）。此外，藥物化學(xué)中常見的各種雜環(huán)芳烴，如呋喃（2w），咔唑（2x），吲哚（2y），吡咯（2z），噻吩嗪（2aa），苯并噻吩（2ab）和噻吩（2ac），并不影響反應(yīng)。將甲基基團(tuán)換成空間位阻更大的乙基（2ad）也以優(yōu)異的對(duì)映選擇性提供了相應(yīng)的產(chǎn)物（93% ee）。具有剛性環(huán)狀骨架的二烯（2ae-2ak）也產(chǎn)生了類似的結(jié)果（產(chǎn)率最高為79%，對(duì)映選擇性為99% ee）。含有復(fù)雜或生物活性烷基片段（如薄荷醇（2al），D-葡萄糖呋喃醇（2am）和丙磺舒（2an））的1,3-丁二烯也可以中等至較好的產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到具有潛在價(jià)值的產(chǎn)物。值得注意的是，幾乎所有反應(yīng)都具有>95:5的區(qū)域選擇性和>98:2的E/Z選擇性。

圖2. 1,3-丁二烯類底物的拓展。

圖3. 產(chǎn)物的衍生化。

為了進(jìn)一步探索該反應(yīng)的實(shí)用性，作者對(duì)手性二酸的酯化產(chǎn)物2a’進(jìn)一步衍生化（圖3）。例如，對(duì)雙鍵進(jìn)行氫化反應(yīng)可得手性己二酸酯3；雙鍵二溴化反應(yīng)或環(huán)氧化反應(yīng)可得具有連續(xù)手性中心的產(chǎn)物4或5；對(duì)2a'進(jìn)行還原反應(yīng)可得高度取代的不飽和手性1,6-己二醇6，該中間體可通過(guò)親核取代反應(yīng)進(jìn)行后續(xù)雙重C?Cl（7）、C?Br（8）、C?N（9）和C?S（10）成鍵反應(yīng)。此外，通過(guò)2a'與4,4'-雙(6-羥基己氧基)聯(lián)苯聚合反應(yīng)合成聚合物11，該聚合物具有潛在的熱致液晶聚酯性能，其分解溫度高達(dá)357°C。

圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

為了更深入地了解反應(yīng)，作者在標(biāo)準(zhǔn)條件下對(duì)底物1r的反應(yīng)進(jìn)行了監(jiān)測(cè)（圖4A）。在最初的3小時(shí)內(nèi)觀察到1r（綠線）迅速轉(zhuǎn)化為硼羧化中間體2r-Int’（藍(lán)線）；隨后，2r-Int’的濃度逐漸隨時(shí)間減少，隨著雙羧化反應(yīng)的進(jìn)行，逐漸生成二酸產(chǎn)物2r（紅線），從而證明硼羧化產(chǎn)物是反應(yīng)的中間體。此外，中間體2a-Int’和產(chǎn)物2a在不同時(shí)間間隔內(nèi)觀察到的ee值保持幾乎恒定（圖4B），而且產(chǎn)物的ee值與相應(yīng)配體之間呈線性關(guān)系，表明在對(duì)映決定性過(guò)渡態(tài)中涉及到單一手性配體的參與（圖4C）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，烯丙基硼酸酯12在不加銅催化劑時(shí)完全沒(méi)有轉(zhuǎn)化，表明銅催化劑在CO₂參與烯丙基硼酸酯的羧化反應(yīng)中起到重要作用（圖4D）。當(dāng)利用沒(méi)有羧酸官能團(tuán)的烯丙基硼酸酯13在標(biāo)準(zhǔn)條件下參與反應(yīng)時(shí)，只能得到較差的區(qū)域選擇性，表明羧酸基團(tuán)在導(dǎo)向第二步羧化反應(yīng)中起了重要作用（圖4E）。綜合上述控制實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的機(jī)理假設(shè)（圖4F）。首先，活性Cu催化劑（I）和B₂pin₂反應(yīng)生成銅-硼物種II。隨后，1,3-丁二烯1中的末端雙鍵與銅-硼物種II發(fā)生高區(qū)域選擇性和立體選擇性的1，2-加成，生成硼取代的烯丙基銅中間體III。由于烯丙基銅中間體III的高親核性，與CO₂反應(yīng)生成硼羧化中間體IV。隨后，IV與堿發(fā)生配體交換反應(yīng)，再生Cu催化劑I，并生成羧酸化的烯丙基硼酸酯V。然后，V與Cu催化劑I發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，生成烯丙基銅中間體VI或VI'。由于羧酸根可能與銅配位，形成更穩(wěn)定的五元金屬環(huán)中間體VI'，因此在末端位置與CO₂反應(yīng)，高選擇地生成1，4-取代的二羧酸鹽VII。最后，用酸淬滅反應(yīng)就可以得到目標(biāo)二酸化合物2。

綜上所述，作者報(bào)道了首例銅催化CO₂參與的1,3-丁二烯不對(duì)稱雙羧化反應(yīng)，以優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域、E/Z和對(duì)映選擇性獲得了含有全碳季碳立體中心的手性二酸。該方法具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣、官能團(tuán)兼容性好以及產(chǎn)物易衍生等特點(diǎn)。該雙羧化反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于手性銅催化劑的接力催化，也就是銅催化的1,3-丁二烯的硼羧化以及隨后的銅催化C?B鍵羧基化。機(jī)理研究還表明，首次引入的羧酸基團(tuán)可能作為導(dǎo)向基團(tuán)來(lái)控制第二次羧化的區(qū)域選擇性。

相關(guān)工作近期發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. （https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c14146）。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、四川師范大學(xué)、四川大學(xué)和南開大學(xué)元素有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。本工作的通訊作者是貴永遠(yuǎn)博士和余達(dá)剛教授，四川師范大學(xué)貴永遠(yuǎn)博士和四川大學(xué)2023屆博士陳小旺為共同第一作者。