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環(huán)加成反應(yīng)是有機(jī)合成化學(xué)的基礎(chǔ)。在一系列復(fù)雜的環(huán)加成反應(yīng)中，鈷催化的[2+2+1]環(huán)加成反應(yīng)或Pauson-Khand反應(yīng)最為突出。自1971年發(fā)現(xiàn)以來的50多年里，Pauson-Khand反應(yīng)仍然是利用兩個(gè)不飽和鍵和一個(gè)C1片段，通過環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建環(huán)戊烯酮的少數(shù)例子之一（Fig. 1A）。盡管Pauson-Khand反應(yīng)得到了化學(xué)家們的廣泛使用，但它基本上僅限于使用一氧化碳作為C1片段。雖然利用N1片段取代C1片段可以實(shí)現(xiàn)吡咯烷型氮雜環(huán)的合成。但此過程仍然極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)楦偁幮缘腫2+1]環(huán)加成反應(yīng)會(huì)生成氮雜環(huán)丙烷副產(chǎn)物。最近，德國亞琛工業(yè)大學(xué)Rene M. Koenigs課題組報(bào)道了光催化，利用乃春作為N1片段的Pauson-Khand類型反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了哌啶、嗎啡啉和哌嗪等一系列常見飽和雜環(huán)的雙環(huán)生物電子等排體的合成（Fig. 1B）（Fig. 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。。

首先，作者以雙烯丙基丙二酸二乙酯1作為底物，iminoiodinane 2作為N1合成子，二氯甲烷作溶劑，紫光照射下反應(yīng)30 min，可以以85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙環(huán)產(chǎn)物3。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化可以放大至10 mmol規(guī)模合成。此外，作者通過對(duì)粗反應(yīng)混合物進(jìn)行核磁分析，并未觀察氮雜環(huán)丙烷化副產(chǎn)物的生成，這支持三線態(tài)乃春的雙自由基性質(zhì)傳遞到了π-體系中的假設(shè)（Fig. 1C）。

隨后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 2）。不同的iodinane試劑可以與雙烯丙基丙二酸二乙酯和3,3-二烯丙基戊烷-2,4-二酮反應(yīng)，以62-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的芳基磺?；Ｗo(hù)的3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-辛烷衍生物3-11。此外，環(huán)狀二烯丙基化合物在最優(yōu)條件下反應(yīng)，也可以以65-92%的產(chǎn)率得到相應(yīng)2-氮雜雙環(huán)-[3.3.0]-辛烷螺環(huán)衍生物12-14的合成。然而，苯并環(huán)的引入導(dǎo)致了產(chǎn)物15和16的產(chǎn)率輕微降低（45%）。隨后，作者嘗試了庚-1,6-二烯、二烯丙基醚和Ts保護(hù)的二烯丙基胺的[2+2+1]環(huán)加成反應(yīng)。利用該反應(yīng)可以直接實(shí)現(xiàn)哌啶、嗎啡啉和哌嗪生物電子等排體的合成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些轉(zhuǎn)化均可順利進(jìn)行，以58-71%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的Ts保護(hù)的雙環(huán)化合物17-19。此外，不同的烯烴取代也具有良好的兼容性，以45-51%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-氮雜雙環(huán)-[3.3.0]-辛烷產(chǎn)物20-21。在這兩種情況下，環(huán)化產(chǎn)物的非對(duì)映體比例均大幅下降，作者認(rèn)為這與初始乃春加成步驟中兩個(gè)烯烴單元之間的差異較小有關(guān)。

（圖片來源：Science）

接下來，為了避免iodinane試劑的分離，作者探索了一鍋法反應(yīng)策略（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列磺酰胺（包括硝基取代的芳基磺酰胺，鄰位取代的芳基磺酰胺，雜芳基取代的芳基磺酰胺，氨基磺酸鹽）均可兼容，以48-95%的產(chǎn)率得到取代的哌啶生物電子等排體3, 22-30。此外，此三組分反應(yīng)策略還可以實(shí)現(xiàn)嗎啡啉和哌嗪生物電子等排體17-19的合成（61-75%）。重要的是，具有兩個(gè)氮保護(hù)基的哌嗪31-33也可以在一步中以46-55%的產(chǎn)率獲得。此外，作者還可以一步以26%的產(chǎn)率合成AZD-1446前體34。值得注意的是，藥物分子Celecoxib和Valdecoxib均可以經(jīng)歷高效的[2+2+1]環(huán)加成反應(yīng)（35-42），一步在藥物分子中高效引入氮雜環(huán)生物電子等排體。

在成功實(shí)現(xiàn)六元環(huán)脂肪族雜環(huán)生物電子等排體的克級(jí)規(guī)模合成后，作者接下來將注意力轉(zhuǎn)向流動(dòng)化學(xué)以擴(kuò)大合成規(guī)模（Fig. 4）。當(dāng)使用二氯甲烷和甲醇混合溶劑時(shí)，可以有效解決流動(dòng)化學(xué)中所面臨的溶解度問題。為了實(shí)現(xiàn)流動(dòng)合成，作者使用了兩個(gè)光反應(yīng)器（每個(gè)體積160 mL, 840WLED, 365 nm，流速30 mL min^-1），且每個(gè)光反應(yīng)器都配備了預(yù)冷裝置，以減少反應(yīng)混合物的非必要加熱。當(dāng)作者使用所有三種試劑的0.08 M預(yù)混溶液反應(yīng)時(shí)，能夠產(chǎn)生10.44 g (77%)的3-氮雜雙環(huán)-[3.3.0]-辛烷3，相當(dāng)于每天 > 1.1 kg的生產(chǎn)力（Fig. 4A）。為了評(píng)估3-氮雜雙環(huán)-[3.3.0]-辛烷作為生物電子等排體的功效，作者將該結(jié)構(gòu)骨架引入到sEH抑制劑的藥效團(tuán)中（Fig. 4B），并對(duì)其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行了研究（Fig. 4C）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3-氮雜-雙環(huán)-[3.3.0]-辛烷可以作為藥物化學(xué)的有用組成部分。

最后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索（Fig. 5）。通過一系列控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 5A），作者得出：1）自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)中涉及自由基中間體；2）體系需要近紫外光來啟動(dòng)三組分反應(yīng)；3）假定的氮雜環(huán)丙烷中間體在反應(yīng)條件下很穩(wěn)定且并沒有經(jīng)歷開環(huán)。接下來，作者通過計(jì)算推測出此過程的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 5B）。從三線態(tài)乃春INT1開始，作者計(jì)算出烯烴單元末端碳的加成反應(yīng)有利于得到INT2, 且INT2仍處于三線態(tài)。從這個(gè)三線態(tài)中間體可以產(chǎn)生四個(gè)不同的基元反應(yīng)步驟：1）系統(tǒng)間交叉可導(dǎo)致氮雜環(huán)丙烷產(chǎn)物49的形成，但該轉(zhuǎn)化的最小能量交叉點(diǎn)為12.9 kcal mol^?1；2）5-exo-trig環(huán)化過程發(fā)生，其碳中心自由基與鄰近的烯烴單元中的近端碳原子相連，形成一個(gè)三線態(tài)中間體，得到順式構(gòu)型的INT-3（活化能為8.0 kcal mol^?1）或通過TS3形成反式構(gòu)型的中間體（活化能為12.3 kcal mol^?1）；3）通過6-endo環(huán)化得到六元環(huán)中間體；4）通過氫原子轉(zhuǎn)移形成烯酰胺。綜上所述，初始加合物INT2在系統(tǒng)間交叉的高能壘抑制了三線態(tài)活性的傳遞，從而有利于5-exo-trig環(huán)化，并促進(jìn)了[2+2+1]環(huán)加成過程，實(shí)現(xiàn)了3-氮雜雙環(huán)-[3.3.0]-辛烷3骨架的形成。