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苝醌化合物被認(rèn)為是光動力療法中理想的光敏劑之一。然而，天然的苝醌化合物具有光穩(wěn)定性差、暗毒性高以及無選擇性的缺點(diǎn)。為了發(fā)掘具有優(yōu)異特性的苝醌化合物，江南大學(xué)饒義劍團(tuán)隊基于B類苝醌化合物的分支代謝途徑，采用合成生物學(xué)策略對尾孢菌素的生物合成途徑進(jìn)行重編程，實(shí)現(xiàn)了一系列具有不同構(gòu)型和取代基苝醌衍生物的生物合成。其中，非天然苝醌化合物尾孢菌甲素（cercosporin A）不僅具有較高的光穩(wěn)定性和極低的暗毒性，并且保留了良好的光動力抑菌和抗癌活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)尾孢菌甲素可以選擇性地在細(xì)胞中富集，為苝醌化合物的藥物開發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)，并拓寬了從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物的渠道。

首先，作者以實(shí)驗室分離保存的尾孢菌素高產(chǎn)菌株Cercosporasp. JNU001為研究對象，通過基因敲除、體外重構(gòu)以及生物信息學(xué)分析揭示了B類苝醌天然產(chǎn)物由共同前體經(jīng)分支酶的修飾形成產(chǎn)物多樣性和復(fù)雜性的機(jī)制，然后以尾孢菌素生物合成基因簇為模板，通過分支酶的敲除和引入獲得了一系列重編程的基因簇，不僅實(shí)現(xiàn)了苝醌化合物軸手性的改造，還獲得了一系列具有不同取代基的非天然苝醌化合物。此外，作者對關(guān)鍵分支酶的底物混雜性進(jìn)行了詳細(xì)的測試，為其他非天然苝醌化合物的定向生物合成提供指導(dǎo)。

隨后，作者選取了幾種具有典型結(jié)構(gòu)的天然或非天然苝醌化合物，從光物理學(xué)性質(zhì)、單線態(tài)氧量子產(chǎn)率以及生物活性等方面考察了苝醌的化學(xué)結(jié)構(gòu)對其光動力學(xué)特性的影響。結(jié)果表明，具有特殊骨架結(jié)構(gòu)的苝醌化合物19在紅光區(qū)的吸收明顯增強(qiáng)；此外，與天然苝醌化合物相比，非天然苝醌化合物尾孢菌甲素不僅具有較高的光穩(wěn)定性和顯著降低的暗毒性，還保留了良好的光動力抑菌和抗癌活性。

為了探究非天然苝醌化合物尾孢菌甲素暗毒性降低的原因，作者首先分析了不同苝醌化合物在細(xì)胞表面分布的差異。不同于尾孢菌素在細(xì)胞上的均勻分布，非天然苝醌化合物尾孢菌甲素在細(xì)胞表面呈選擇性富集；同時，細(xì)胞凋亡、DNA氧化損傷以及脂質(zhì)氧化水平分析表明，在黑暗條件下尾孢菌甲素僅產(chǎn)生微量的活性氧成分，因此具有較低的暗毒性。

綜上所述，饒義劍教授團(tuán)隊利用合成生物學(xué)方法對天然的尾孢菌素生物合成途徑進(jìn)行重編程，獲得了優(yōu)于自然的非天然苝醌化合物，解決了目前天然苝醌化合物光穩(wěn)定性差、暗毒性高以及無選擇性等問題，為苝醌化合物的藥物開發(fā)奠定了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

上述工作在線發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition，饒義劍教授為該論文的通訊作者，江南大學(xué)博士生蘇增平和郭保黨為該論文的共同第一作者。上述研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2018YFA0901700），國家自然科學(xué)基金（32270082），江蘇省自然科學(xué)基金（BK20202002）和江蘇省研究生科研與實(shí)踐創(chuàng)新項目（KYCX21_2020）等基金資助。

非天然苝醌化合物的設(shè)計與生物合成