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武漢大學沈曉課題組JACS：通過調(diào)控有機硼配合物的反應(yīng)性發(fā)散合成氟烷基酮

來源：武漢大學 2024-02-18

導讀：氟是電負性最大的元素，而C-F鍵是與碳相連的鍵能最大的單鍵。由于氟和C-F鍵的獨特性質(zhì)，將氟原子引入有機分子中往往可以提高分子的親脂性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度。因此，“氟引入”已成為藥物開發(fā)中的常規(guī)策略。氟烷基酮類化合物廣泛存在于生物活性分子中，如Zifrosilone，WT AgAChE 抑制劑 A，F(xiàn)KGK11類似物，Z-VAD-FMK和FKE (圖1a)。在許多情況下，氟烷基中氟的個數(shù)會影響分子的活性。例如，WT AgAChE 抑制劑 A比它的CF3和CH2F類似物更有效。過渡金屬催化有機硼化合物與氟化試劑之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)常常被應(yīng)用于合成氟烷基酮類化合物。在這些反應(yīng)中，有機硼配合物具有獨特的性質(zhì)。有機硼配合物與過渡金屬催化劑之間的轉(zhuǎn)金屬化是獲得諾貝爾獎的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)的關(guān)鍵步驟之一。但是通過這些方法只能產(chǎn)生一種類型的氟烷基酮，而合成其他類型的氟烷基酮需要重新合成新的氟化試劑。此外，這些過渡金屬催化的反應(yīng)通常不能容忍I，Br，甚至Cl。然而篩選數(shù)以千計的分子以尋找潛在的化合物用于藥物研究的需求促使化學家們開發(fā)更加有效的合成方法。在這種背景下，發(fā)散性合成反應(yīng)引起了科學家們的極大關(guān)注，因為這種反應(yīng)可以通過控制反應(yīng)中間體和反應(yīng)路徑，從相同的底物選擇性地制備多個產(chǎn)物。因此，開發(fā)從一種簡單的氟化試劑應(yīng)用于合成各種氟烷基酮的發(fā)散合成是非常必要的。

最近，武漢大學沈曉課題組報道了一種可見光誘導的有機硼酸酯與氟烷基?；柰榈姆磻?yīng)來發(fā)散性合成氟烷基酮化合物?？刂圃簧傻挠袡C硼配合物的反應(yīng)性是實現(xiàn)發(fā)散性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。在光照下，氟烷基酰基硅烷可以作為獨特的供體-受體卡賓前體，與普通?；柰檠苌挠H核卡賓表現(xiàn)出不同的反應(yīng)活性。在可見光照射或者可見光催化條件下，氟烷基酰基硅烷2生成供體-受體卡賓I，與有機硼酸酯底物1配位生成配合物II，R基發(fā)生1,2-遷移后生成有機硼中間體III。如果在堿性條件下處理中間體III，有機硼配合物發(fā)生脫硼氟消除反應(yīng)，生成烯醇硅醚中間體IV，該中間體與各種親電試劑反應(yīng)生成氟消除的酮類化合物。此外，當中間體III與過氧化氫結(jié)合時，將產(chǎn)生配合物IV’；在此情況下，如果1,2-氟烷基遷移優(yōu)于脫硼氟消除，可能會產(chǎn)生中間體V’，進而水解得到各種氟烷基酮類化合物4。這種無過渡金屬參與的反應(yīng)操作簡單，芳基、雜芳基、烯基和烷基硼酸酯都是合適的底物。作者通過克級反應(yīng)、生物活性分子及其氟烷基類似物的簡便合成，證明了其合成潛力。

圖 1：研究背景與合成策略

作者發(fā)現(xiàn)，當使用NaOH水溶液進行后處理時，從二氟甲基酰基硅烷出發(fā)可以高效的得到單氟甲基酮。在優(yōu)化的條件下，作者考察了有機硼化合物的底物普適性(圖2)。一系列具有中性、貧電子或富電子取代基的芳基硼酸酯與試劑2a均可順利反應(yīng)，得到單氟甲基酮3a~3r，產(chǎn)率為43%~82%。該反應(yīng)也可以進行克級規(guī)模放大，以75%的產(chǎn)率獲得3a。F、Cl、Br和I均可以兼容，給電子體和吸電子底物也是可以兼容的。當使用空間位阻的鄰甲基取代芳基硼酸酯為底物時，3p的產(chǎn)率僅為35%，但當加入1.5mol%的4CzIPN為光催化劑時，3p的產(chǎn)率提高到69%。此外，該反應(yīng)可以兼容芳香酮和脂肪酮，分別以59%的產(chǎn)率得到化合物3n和以51%的產(chǎn)率得到化合物3r。作者發(fā)現(xiàn)雜芳基硼酸酯也可以作為底物，以44%的產(chǎn)率得到化合物3s，以61%的產(chǎn)率得到化合物3t。不幸的是，當使用烯基硼酸酯作為底物時，由于光誘導形成硼酸鹽絡(luò)合物的效率較低，3u的產(chǎn)率不到2%。而當加入1.5 mol%的4CzIPN作為光催化劑時，生成硼酸鹽絡(luò)合物的效率大大提高，3u的產(chǎn)率為54%，E/Z比1/2。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，光催化劑的加入有效的提高烷基硼酸酯參與反應(yīng)的產(chǎn)率。在相同條件下，以53%~78%的產(chǎn)率合成了烷基單氟甲基酮3w~3ab。值得注意的是，產(chǎn)物3ac是合成BAY 1217224的關(guān)鍵中間體。

圖2：單氟甲基酮的底物拓展

作者又發(fā)現(xiàn)，當使用H₂O₂和NaOH的水溶液進行后處理時，從二氟甲基酰基硅烷出發(fā)可以高效的得到二氟甲基酮。在該反應(yīng)的最佳條件下，作者對底物的普適性進行了考察。幾種烷基取代芳基硼酸酯以60%~92%的產(chǎn)率得到了二氟甲基酮4b~4f。該反應(yīng)可以兼容Cl、Br、I、OMe、COMe、COMe等官能團，以50%~79%的產(chǎn)率得到二氟甲基酮4g~4m。也能以75%的產(chǎn)率成功合成二氟乙酰萘4n。當以鄰甲基取代芳基硼酸酯為底物時，加入1.5%的4CzIPN時，可使4o的產(chǎn)率從45%提高到71%。同時作者也對各種雜環(huán)化合物進行了考察，以53%~85%的產(chǎn)率得到二氟?；谋讲⑦秽?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">4p、二苯并呋喃4q、苯并噻吩4r、吲哚衍生物4s和4t以及吡咯衍生物4u。然而，該反應(yīng)并不能兼容吡啶類化合物。值得注意的是，但使用生物活性的Cholonerton, Estrone和Fenofibrate衍生物時，也能以45%~58%的產(chǎn)率得到4w~4y，突出了該方法的合成潛力。此外，當4CzIPN被用作催化劑來促進光催化的有機硼酸絡(luò)合物的形成時，烯基硼酸酯效果很好，化合物4z的產(chǎn)率為65%，E/Z為1/3。進一步增加試劑2a的用量，能以75%的產(chǎn)率合成4aa。進一步的研究表明，伯烷基硼酸酯、仲烷基硼酸酯和叔烷基硼酸酯都可以兼容該反應(yīng)(4ab~4ak，產(chǎn)率57%~89%)?？臻g位阻較大的底物需要3當量的試劑2a才能獲得以較高的產(chǎn)率得到4ae (產(chǎn)率為59%)，而在空間位阻較小的底物中，僅1.5當量的試劑2a就能以75%的產(chǎn)率得到化合物4ab。

圖3：二氟甲基酮的底物拓展

在實現(xiàn)了由二氟甲基?；柰榘l(fā)散合成單氟甲基酮和二氟甲基酮的基礎(chǔ)上，作者也研究了以具有代表性的芳基、雜芳基、烯基和烷基硼酸酯為原料與三氟甲基?；柰楹铣扇谆姆椒?。如圖4所示，以4CzIPN為光催化劑，以較高的產(chǎn)率(5a~5f，71%~83%)合成了多種三氟甲基酮。此外，作者還嘗試了一種光學純的烷基硼酸酯，以53%的產(chǎn)率分離了相應(yīng)的三氟甲基酮5g，ee為93%。ee值并沒有明顯下降，進一步證明了該方法的合成潛力。

圖4：三氟甲基酮的底物拓展

作者接下來進行了實驗探索可能的中間體（圖5）。首先，當化合物1a和1.2當量的2a在室溫下用藍光照射12 h后，得到> 98%的卡賓插入化合物6a（圖5a）。其次，用氫氧化鈉處理光照的混合物后，分離得到單氟烯醇硅醚中間體7a（圖5b）。在底物范圍的探索過程中，作者發(fā)現(xiàn)在化合物4af的合成中可以耐受脂肪族的內(nèi)烯烴（圖3，產(chǎn)率為57%）。沈曉課題組2022年報道了由化合物2a生成的二氟甲基硅氧卡賓可以與末端烯烴反應(yīng)生成環(huán)丙烷化產(chǎn)物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202175）。因此，作者研究了苯乙烯8和芳基硼酸酯1a之間的競爭反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)1a優(yōu)于8，盡管6a的產(chǎn)量僅為18%（圖5c）。當以1.5 mol%的4CzIPN作為催化劑，6a的產(chǎn)率提高到95%，環(huán)丙烷化產(chǎn)物9的含量小于1%（圖5c）?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">10在與2a反應(yīng)中烯烴和硼酯位點的分子內(nèi)競爭也支持硼酸酯的有利反應(yīng)性（圖5d，11，產(chǎn)率< 1%；12, 產(chǎn)率65%）?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">13經(jīng)后處理后分離得到，產(chǎn)率為60%。Studer課題組曾經(jīng)報道中性親核氨基自由基在某些烯烴存在時更傾向于攻擊烷基硼酸頻哪酯（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8770-8775）。由于4CzIPN是已知的三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移催化劑，4CzIPN的加入可能有利于三線態(tài)卡賓的形成，但不能排除單線態(tài)卡賓參與該反應(yīng)的可能性。

圖5：中間體6a和7a的分離及競爭反應(yīng)

作者發(fā)現(xiàn)利用該反應(yīng)過程中產(chǎn)生的中間體7a可以有效制備各種氟化烷基酮化合物，實現(xiàn)了氯代、溴代、碘代等鹵化反應(yīng)，以及與醛的Aldol反應(yīng)(圖6a)。同時，以氧雜蒽作為烷基自由基的前體時，也可以與化合物7a發(fā)生光催化烷基化反應(yīng)。此外，利用1m和2a’的反應(yīng)，得到二氟烯醇硅醚的中間體19，不需要分離，即可一鍋法得到20~24二氟烷基化酮。該方法還可以應(yīng)用于合成齊羅硅酮及其單氟和二氟衍生物的合成，展示了該方法的實用性。

圖6：合成應(yīng)用

在該工作中，武漢大學沈曉教授團隊開發(fā)了一種發(fā)散性合成方法，通過控制原位生成的有機硼配合物的反應(yīng)性，利用單一的二氟甲基?；柰樵噭┖铣筛鞣N氟烷基酮。三氟甲基?；柰橐脖挥糜诤铣扇谆?。廣泛的芳基、雜芳基、烯基和烷基硼酸酯在可見光誘導、無過渡金屬參與的條件下都是兼容的，以良好的產(chǎn)率得到各種氟烷基酮。該反方法成功的應(yīng)用于合成齊羅硅酮及其氟烷基類似物的生物活性分子，展示了其合成潛力。博士后周剛和碩士研究生郭傳傳為本文的共同第一作者。該研究得到了科技部、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費和國家自然科學基金委的支持。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c12150。

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