40多年來，手性仲醇的合成一直是化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)（Figure 1A）。合成芳基-烷基取代仲醇的兩種主要途徑是對醛進(jìn)行親核加成和對酮進(jìn)行不對稱還原。Nozaki-Hiyama-Kishi反應(yīng)于1977年首次發(fā)現(xiàn)，其使用化學(xué)計(jì)量的Cr和催化量的Ni，通過烯基鹵化物與醛的交叉偶聯(lián)來實(shí)現(xiàn)烯丙醇產(chǎn)物的合成。然而，該反應(yīng)卻很少用于烷基鹵化物。近年來，盡管化學(xué)家們發(fā)展了一系列烷基親核試劑替代物，如烷基碘化物，羧酸（通過氧化還原活性酯(RAEs)），烯烴，甚至非活化C-H鍵（Figure 1B）。然而到目前為止，還沒有以高度對映選擇性實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的報(bào)道。最近，美國加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組和美國斯克里普斯研究所Phil S. Baran課聯(lián)合報(bào)道了首例對映選擇性烷基-Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)。其使用Cr-電催化的脫羧策略，在溫和的電催化還原條件下以良好的產(chǎn)率和對映選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列手性仲醇的合成（Figure 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。首先，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用醛4（0.8 mmol），氧化還原活性酯5（2.0 equiv），在CrCl2（30 mol%），L7（33 mol%），Proton Sponge （33 mol%），TESCl（2.0 equiv），TDAE（0.4 equiv），TBAClO4（0.1 M），(+)Al/(-)Ni foam，MeCN （c = 0.5 M），2.5 mA，室溫反應(yīng)24小時(shí)后用TBAF后處理，可以以58%的核磁產(chǎn)率，90% ee得到相應(yīng)的手性仲醇產(chǎn)物6。 在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的氧化還原活性酯與醛均具有良好的兼容性，以32-71%的產(chǎn)率，80-91%ee得到相應(yīng)的手性仲醇產(chǎn)物7-47。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對一系列生物活性分子骨架，如linoleic acid, chlorambucil, elaidic acid, naproxen等均具有良好的兼容性。遺憾的是，此轉(zhuǎn)化對硝基、苯腈以及吡啶基不能兼容（49-51）。 利用作者所發(fā)展的電催化不對稱NHK脫羧偶聯(lián)策略，可以大大簡化分子的合成路線。這主要是由于此策略采用了基于自由基的逆合成策略，這與傳統(tǒng)用于合成仲醇的傳統(tǒng)2e-策略有所不同。例如，之前的合成方法需要經(jīng)歷包括官能團(tuán)轉(zhuǎn)換等五步來實(shí)現(xiàn)炔54的合成，而利用此策略可以從53開始僅用兩步即可實(shí)現(xiàn)54的制備（Figure 2A）。天然產(chǎn)物全合成中的二醇中間體58，傳統(tǒng)方法制備消旋的產(chǎn)物需要經(jīng)歷六步，而利用此方法僅需三步即可以良好的對映選擇性實(shí)現(xiàn)手性產(chǎn)物58的合成（Figure 2B）。對于藥物相關(guān)的二醇63，之前的策略需要八步，而現(xiàn)有策略僅需兩步（Figure 2C）。值得注意的是，使用簡單易得的RAE 64，僅通過兩步即可實(shí)現(xiàn)horsfieldone A的首次全合成（Figure 2D）。 此外，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜分子的合成（Figure 3）。例如，herboxidiene類似物70，之前報(bào)道的方法需要經(jīng)歷十三步合成。而利用醛68作為起始原料，通過所發(fā)展的e-NHK偶聯(lián)（35%，94:6 dr）以及隨后的環(huán)化（44%），僅需六步即可實(shí)現(xiàn)70的合成（Figure 3A）。而之前所報(bào)道的gravicycle (78)的十七步合成也可以利用此策略，僅使用簡單的芳基碘74作為起始原料，通過與RAE 75的電催化DCC-芳基化（51%）、與76的Ullman偶聯(lián)、與RAE 77的e-NHK（46%，82%ee）、RCM（71%）以及脫保護(hù)（92%）六步得到目標(biāo)產(chǎn)物78（Figure 3B）。 最后，作者對此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索（Figure 4），并得出如下結(jié)論：1）無論化學(xué)計(jì)量反應(yīng)還是催化反應(yīng)條件均涉及到假定的烷基鉻物種的形成，并且該中間體的形成不需要TDAE。因此，在電催化體系中，TDAE介導(dǎo)了L7·CrIII的還原。2）CV實(shí)驗(yàn)表明，配體增加了絡(luò)合物的還原電位或增加了過電位（overpotential），并進(jìn)一步證實(shí)了TDAE的作用是介導(dǎo)L7·CrIII絡(luò)合物的還原。 Sarah E. Reisman和Phil S. Baran課題組聯(lián)合報(bào)道了首例Cr-電共催化的對映選擇性烷基-Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)利用簡單的伯烷基底物與醛的加成，高對映選擇性的實(shí)現(xiàn)一系列手性仲醇的合成。此不對稱烷基e-NHK反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵是通過使用TDAE作為關(guān)鍵的還原介質(zhì)。CV研究和化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)表明，TDAE的作用是介導(dǎo)L7·CrIII絡(luò)合物的還原，而在之前的非不對稱烷基e-NHK中，這一過程是決速步驟。而這對于不對稱反應(yīng)特別有利，由于在不對稱反應(yīng)中，手性配體在電極處實(shí)現(xiàn)緩慢地的催化劑的還原。因此使用催化量TDAE介導(dǎo)對于避免烷基自由基和TDAE+?之間的競爭HAT過程至關(guān)重要。此外，該策略可以有效減少多種藥物相關(guān)結(jié)構(gòu)和天然產(chǎn)物的合成步數(shù)，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。 文獻(xiàn)詳情：
Yang Gao, Baiyang Jiang, Nathan C. Friede, Arianne C. Hunter, Dylan G. Boucher, Shelley D. Minteer, Matthew S. Sigman, Sarah E. Reisman*, Phil S. Baran*. Electrocatalytic Asymmetric Nozaki–Hiyama–Kishi Decarboxylative Coupling: Scope, Applications, and Mechanism. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13442.
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