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硫醚骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物與藥物分子中，對(duì)癌癥、HIV和Alzheimer等疾病具有生物活性。因此，設(shè)計(jì)有效合成硫醚化合物的方法引起了人們的極大興趣。一個(gè)突出的策略涉及金屬催化的芳基鹵化物和硫醇的C?S交叉偶聯(lián)（Figure 1a）。然而，此類反應(yīng)常需使用高負(fù)載量的催化劑、專門的配體、高溫和強(qiáng)堿的條件等。最近，化學(xué)家們開發(fā)了一種更有效的交叉偶聯(lián)策略，不僅能夠活化高活性的芳基溴化物和碘化物，而且能夠活化更具成本效益和更容易獲得的芳基氯化物，但這些交叉偶聯(lián)策略在很大程度上依賴于硫醇（存在難聞的氣味、空氣不穩(wěn)定性和種類有限等弊端）。作為合成硫醚的另一種策略，該策略不依賴硫醇或金屬催化劑的使用，而僅依賴廣泛易得的、廉價(jià)且穩(wěn)定的化學(xué)品。具體而言，烷基異硫脲鹽（alkylisothiouronium salts）I是通過四甲基硫脲A和烷基親電試劑之間的S_N2反應(yīng)獲得（Figure 1b）。隨后，烷基醇親核加成至預(yù)先形成的I中后生成半硫代縮醛（hemithioacetal），該半硫代縮醛在硫醇鹽III釋放時(shí)與異硫脲鹽II達(dá)成平衡。最終，瞬態(tài)形成的III再進(jìn)攻中間體II，遵循脫氧硫基化（deoxythiolation）極性途徑，從而形成所需的二烷基硫醚。盡管這種不含金屬和硫醇的方法可使用易得的底物，但其范圍僅限于形成脂肪族產(chǎn)物。近日，意大利博洛尼亞大學(xué)Paolo Melchiorre課題組報(bào)道了一種光化學(xué)有機(jī)催化促進(jìn)芳基氯化物與醇類化合物合成芳基烷基硫醚3的簡(jiǎn)單方法（Figure 1c）。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。   

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-氯苯甲腈（自由基前體）1a與4-甲氧基苯乙醇（親核試劑）2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2a）。當(dāng)以1,1,3,3-四甲基硫脲A（10 mol %）作為硫源與自由基捕獲劑，環(huán)狀硫代酰胺C1（10 mol %）作為催化劑，Cs₂CO₃（3.0 equiv）作為堿，紫色發(fā)光二極管（405 nm）作為光源，在CH₃CN溶劑中40 ^oC反應(yīng)14 h，可以80%的收率得到硫醚產(chǎn)物3a。    

同時(shí)，NMR研究和吸收光譜研究證實(shí)，在催化劑被Cs₂CO₃去質(zhì)子化時(shí)生成的硫醇鹽陰離子可以吸收可見光以進(jìn)入電子激發(fā)態(tài)（Figures 2b and 2c）。發(fā)射光譜研究和CV實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，催化劑C1?C3的陰離子在激發(fā)時(shí)獲得強(qiáng)烈的還原能力。在評(píng)估起始底物成本時(shí)，與硫醚制備的既定方案（如金屬催化硫醇的交叉偶聯(lián)）相比，該方法的實(shí)際效益更加出色（Figure 2e）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)芳基氯化物1與烷基醇2的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，苯環(huán)上不同位置具有不同取代基的芳基鹵化物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3h，收率為40-83%。含有多環(huán)芳香結(jié)構(gòu)和N-雜環(huán)骨架的芳基鹵化物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3i-3q，收率為41-80%。值得注意的是，盡管收率適中，但仍實(shí)現(xiàn)了含氯藥物分子如選擇性COX-2抑制劑Etoricoxib（3r）和抗抑郁藥嗎氯貝胺（3s）的后期修飾。其次，一系列不同取代的一級(jí)醇底物，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3t-3an，收率為30-90%。值得注意的是，該策略具有出色的官能團(tuán)兼容性，一系列活性的基團(tuán)（如烯基、炔基、胺基等）均與體系兼容。同時(shí)，簡(jiǎn)單芐醇、甲醇和乙醇也可直接進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ao-3aq，收率為50-90%。此外，該策略還可用于天然產(chǎn)物月桂醇（3aj）、香葉醇（3ak）、紫蘇醇（3al）、石膽酸衍生物（3ar）和藥物制劑奮乃靜（3as）等復(fù)雜底物后期修飾，收率為30-72%。有趣的是，二醇底物僅有一個(gè)羥基進(jìn)行選擇性的硫醚化，而另一個(gè)醇部分轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯（產(chǎn)物3at-3au），可能是異脲素鎓（isouronium）中間體的水解導(dǎo)致。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用C3作為催化劑時(shí)，該策略還可用于電中性或富電子的芳基氯化物的硫醚化反應(yīng)（Figure 4）。研究結(jié)果表明，電中性芳基氯化物（3aw）和具有給電子基團(tuán)的底物（3ax-3bb和3bj），均可順利進(jìn)行反應(yīng)。同時(shí)，含有鹵化物（3bc和3bd）、三氟甲基（3be-3bf）和噻吩（3bl）取代的底物，也與體系兼容。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 5a）。首先，激發(fā)的去質(zhì)子化催化劑C1通過SET還原活化1a，生成芳基自由基。其次，芳基自由基可被四甲基硫脲A捕獲，生成具有適當(dāng)氧化還原電位的自由基IV。自由基IV通過SET還原，生成以硫?yàn)橹行牡淖杂苫?/span>V，從而使催化劑C1翻轉(zhuǎn)。然后，通過自由基途徑原位形成了芳基異硫脲離子I，其經(jīng)隨后的極性脫氧硫基化（deoxythiolation）后生成芳基烷基硫醚3。此外，通過對(duì)機(jī)理的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)（Figure 5b），該過程涉及立體特異性S_N2離子途徑。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）