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烷基鹵化物具有高反應(yīng)性是有機(jī)合成中最常見的偶聯(lián)試劑，同樣也是天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥以及高分子材料中常見的片段，是一類重要的有機(jī)分子，通常需要借助預(yù)官能團(tuán)化多步合成才能獲得。傳統(tǒng)經(jīng)典的有機(jī)合成方式，通過使用氫鹵酸（HX）進(jìn)行烯烴的鹵化氫加成，是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)和低成本的過程（Fig. 1A，左側(cè)）。該反應(yīng)通過HX對(duì)烯烴的質(zhì)子化生成一個(gè)碳正離子，碳正離子與鹵素陰離子（X^?）反應(yīng)形成C-X鍵。但是烷基烯烴的質(zhì)子化需要HX的強(qiáng)酸性（pK_a = 2.8 -10.3 in MeCN）才能實(shí)現(xiàn)，這也降低了官能團(tuán)的兼容性（Chem. - Asian J.,2021, 16, 563; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 6329; Angew. Chem., Int. Ed., 2022, 61, e202203692）。   下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。 

Fig. 1.  Approaches for hydrohalogenation of alkenes(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

2008年，Carreira團(tuán)隊(duì)為了解決底物限制性的問題，使用鈷催化劑、氫硅烷和對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)烯烴進(jìn)行加氫氯化反應(yīng)（Fig. 1A，中間）。除了氫氯化加成以外，可以通過選擇其他鹵素的親電體，實(shí)現(xiàn)不同的氫鹵化反應(yīng)。Carreira團(tuán)隊(duì)的研究避免使用強(qiáng)酸性的HX，因此該方法具有很好的官能團(tuán)兼容性，但昂貴的試劑和低原子經(jīng)濟(jì)性仍然是未解決的問題（Angew. Chem., Int. Ed.,2008, 47, 5758）。    

Fig. 2. Substrate scope. ^aReaction was carried out with 2a (0.2 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-1 (0.002 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^bReaction was carried out with 4a (0.2 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-2 (0.002 mmol), tetrabutylammonium triflate (0.02 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^cReaction was carried out with 6a (0.6 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-3 (0.002 mmol), tetrabutylammonium triflate (0.02 mmol), H₂O (0.2 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in 1,4-dioxane (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^dReaction was carried out with 8a (0.2 mmol), 1 (0.2 mmol), Co-2 (0.002 mmol), and Ir(ppy₃) (0.002 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) under blue LED irradiation for 15 h. ^eThe reaction conditions were slightly modified (see Supporting Information). ^{f 1}H NMR yield.    (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

在此，Ohmiya教授與Nagao教授合作報(bào)道了在鈷/光氧化還原的雙催化下使用吡啶鹵代鹽實(shí)現(xiàn)烷基烯烴的加氫鹵化反應(yīng)（Fig. 1A, 右邊）。在此之前，一些課題組報(bào)道了在光氧化還原的條件下，對(duì)鈷（II）進(jìn)行單電子還原，然后對(duì)所得到的鈷（I）進(jìn)行質(zhì)子化，可以產(chǎn)生鈷（III）氫化物（Angew. Chem., Int. Ed., 2019, 58, 5723; Nat. Commun., 2021, 12, 966; J. Am. Chem. Soc.,2022, 144, 7953）。這些都足以證明，具有足夠酸性的HX替代物可以作為產(chǎn)生氫自由基的鈷（III）氫化物的來源。鈷（III）氫化物可由金屬氫轉(zhuǎn)移（MHAT），將氫自由基轉(zhuǎn)移加成到脂肪烯烴上，并生成相應(yīng)的烷基鈷（III）絡(luò)合物，同時(shí)鈷（III）絡(luò)合物能可逆形成烷基自由基和二價(jià)鈷。另一方面，鹵素陰離子在二價(jià)鈷和光氧化的條件下可形成鹵化鈷（III），然后鹵化鈷（III）可作為鹵素自由基的供體，與烷基自由基實(shí)現(xiàn)烯烴的氫鹵化加成（Fig. 1B）。

作者使用三甲基吡啶溴化鹽（2a）作為HBr的替代物，Co-1/Ir(ppy)₃作為催化劑，可促使4-苯基-1-丁烯（1a）以71%的收率生成（3-溴丁基）苯3aa。另一方面，鈷催化劑的結(jié)構(gòu)并不影響該反應(yīng)；但光氧化還原劑的選擇是此反應(yīng)的關(guān)鍵因素，在該反應(yīng)中Ir(ppy)₃具有足夠的電位能實(shí)現(xiàn)鈷和溴的氧化還原過程，光敏劑、鈷催化劑和光都是促進(jìn)反應(yīng)的必要條件。    

Fig. 3. Mechanistic studies(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

在完成條件優(yōu)化后，作者分別使用不同三甲基吡啶鹵化鹽，均可實(shí)現(xiàn)烯烴的氫氯化（5aa，74%）、氫氟化（7aa，41%）和氫碘化（9aa，67%）反應(yīng)（Fig. 2A）。隨后，作者選用了醚類（1b）和酯類（1c）化合物的末端烯烴來檢驗(yàn)官能團(tuán)的耐受性。同時(shí)，該轉(zhuǎn)化能實(shí)現(xiàn)1,1-二取代烯烴的氫鹵化加成（1d-1g，56% - 99%）。乙丙烯基硼酸鹽（1h）可轉(zhuǎn)換為α-鹵硼酸鹽的衍生物，是具有價(jià)值的有機(jī)合成中間體。芳香族（1i）和缺電子烯烴（1j）雖然能實(shí)現(xiàn)烷基鹵化物的轉(zhuǎn)換，但很難獲得分離產(chǎn)物。值得注意的是，環(huán)烯類化合物（1k）與內(nèi)烯烴（1L）均可實(shí)現(xiàn)氫鹵化轉(zhuǎn)化，但加氫氟化的反應(yīng)效果并不理想。在天然產(chǎn)物和藥物的后期官能團(tuán)化修飾中，如烯丙基甘氨酸（1m）、魚藤酮（1n）和奧沙普嗪（1p）都能有效的實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，但吲哚美辛（1o）的氫溴化與氫氯化反應(yīng)卻是受限的，而氫氟化產(chǎn)物（7oa）也僅能獲得44%的收率（Fig. 2B）。    

隨后，作者進(jìn)行了反應(yīng)機(jī)理的研究。有兩種C-X鍵的可能：其一是烷基自由基或烷基鈷（III）絡(luò)合物和鹵化鈷（III）發(fā)生的S_H2反應(yīng)（Fig. 1B）；其二是鹵化物陰離子與烷基鈷（IV）的S_N2反應(yīng)。為了區(qū)分這兩種反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在最優(yōu)條件下使用4-戊烯-1-醇衍生物1q和三甲基吡啶鹵代鹽反應(yīng)（Fig. 3A）。當(dāng)使用三甲基吡啶溴化鹽時(shí)，可得到41%的加氫溴化產(chǎn)物3qa與28%環(huán)烷氧基產(chǎn)物10q，而10q產(chǎn)物的形成也間接證明這個(gè)過程中形成了碳正離子或烷基鈷（IV）絡(luò)合物。而在使用三甲基吡啶氯代鹽反應(yīng)時(shí)，絕大多數(shù)形成的是氫氯化產(chǎn)物5qa（81%），使用三甲基吡啶四氟硼酸鹽時(shí)只生成產(chǎn)物10q（53%）。該結(jié)果表明氫氟化加成反應(yīng)是通過烷基鈷（III）的單電子氧化為烷基鈷（IV）進(jìn)行的，烷基鈷（IV）以S_N2的方式與四氟硼酸鹽的氟化陰離子反應(yīng)。為了進(jìn)一步的驗(yàn)證機(jī)理，作者合成了烷基鈷（III）、溴化鈷（III）和氯化鈷（III）的絡(luò)合物。氯化鈷絡(luò)合物（Co-1-Cl）與4-苯基-1-丁烯1a在苯基硅烷下生成烷基鈷（III）絡(luò)合物，該烷基絡(luò)合物與溴化鈷絡(luò)合物（Co-1-Br），在有無光照的條件下，均可得到烯烴氫溴化的加成產(chǎn)物3aa。利用Co-1-Cl絡(luò)合物代替Co-1-Br絡(luò)合物時(shí)，即可得到相應(yīng)的烷基氯代物5aa。而當(dāng)過氧化二烷基（11a）與Co-1-Br絡(luò)合物和Co-1-Cl絡(luò)合物反應(yīng)時(shí)，在有無光照的情況下，均可高效的的轉(zhuǎn)化為氫溴化（3aa）和氫氯化（5aa）產(chǎn)物。在這個(gè)反應(yīng)中，過氧化二烷基在O-O鍵均裂后脫羧形成烷基自由基，該烷基自由基與鹵代鈷絡(luò)合物通過S_H2反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物，這一結(jié)果證明氫溴化與氫氯化反應(yīng)是通過S_H2路徑進(jìn)行的。而有無光并不能對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的收率有顯著的差異性，所以C?X鍵形成并不受光的影響。