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單萜吲哚生物堿（MIAs）是一類結(jié)構(gòu)多樣的天然產(chǎn)物，由于其復(fù)雜性和多樣的生物活性，幾十年來(lái)引起了合成化學(xué)家的注意。該家族中的分子通常以與各種重排的萜烯單元結(jié)合的吲哚或吲哚啉為特征（Figure 1）。然而，已分離出少量含有重排吲哚單元的MIAs，其中C2?C7鍵發(fā)生斷裂。目前，已經(jīng)開發(fā)了MIA家族成員的許多優(yōu)雅的全合成方法，包括那些含有C2?C7吲哚斷裂的方法。2019年，化學(xué)家們成功分離出(?)-Hunterine A（1），其屬于一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的單萜吲哚生物堿，其中N1?C2吲哚鍵發(fā)生斷裂（Figure 1）。到目前為止，只有一種結(jié)構(gòu)相關(guān)的天然產(chǎn)物被分離出來(lái)，并且沒(méi)有任何相應(yīng)的合成報(bào)道。從合成的角度來(lái)看，橋聯(lián)氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷骨架、N1和C18醇的不和諧氧化模式（dissonant oxidation pattern）以及C19立體化學(xué)都存在挑戰(zhàn)。此外，1對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞系（35 μM）具有中等的細(xì)胞毒性活性。因此，仍需開發(fā)一種合成Hunterine A的獨(dú)特合成方法。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析（Scheme 1A）。(?)-Hunterine A（1）可由砌塊2經(jīng)后期環(huán)化反應(yīng)制備。砌塊2可由砌塊3經(jīng)aza-Cope/Mannich重排反應(yīng)制備。砌塊3可由砌塊4與砌塊5經(jīng)匯聚性與非對(duì)映選擇性1,2-加成反應(yīng)制備。砌塊5可由對(duì)稱雙環(huán)二酮6經(jīng)去對(duì)稱化與重排反應(yīng)制備。值得注意的是，通過(guò)aza-Cope/Mannich重排反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)C7全碳季碳中心的構(gòu)建（Scheme 1B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊10的合成（Scheme 2A）。以環(huán)戊烯酮7為底物，分別在TBSOTf、n-BuLi、丙烯酸乙酯/TMSOTf以及TBAF條件下進(jìn)行加成反應(yīng)，可以64%的總收率得到烯酮中間體8。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的多次嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體8與乙烯基溴化鎂在CuBr?Me₂S/ TMSCl/HMPA條件下進(jìn)行1,4-加成反應(yīng)，可以75%的收率得到中間體9。中間體9在KOt-Bu/THF條件下進(jìn)行分子內(nèi)Claisen縮合反應(yīng)，可以86%的收率得到對(duì)稱二酮中間體6。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)（Table 1），當(dāng)以RuCl(mesitylene)[(R,R)-TsDPEN]（1 mol %）作為催化劑，HCOOH : Et₃N（5:2）作為還原劑，1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，在28 ^oC下反應(yīng)14 h，中間體6可順利進(jìn)行所需的不對(duì)稱還原反應(yīng)，可以57%的收率與91% ee得到酮醇中間體10以及二醇中間體11（過(guò)度的還原導(dǎo)致）。值得注意的是，該策略是對(duì)稱[3.3.0]二酮的非酶對(duì)映選擇性還原的首次報(bào)道。同時(shí)，二醇中間體11在TEMPO/PIDA條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以68%的收率得到中間體6。

砌塊5的合成（Scheme 2B）。二醇中間體11在TBSCl/咪唑/DMAP條件下進(jìn)行羥基的保護(hù)，可以95%的收率得到硅醚中間體12。中間體12在NH₂OH?HCl/NaHCO₃/ MeOH條件下進(jìn)行羥胺縮合反應(yīng)，可獲得肟異構(gòu)體的混合物13和14，比例為1:1.3。同時(shí)，上述的兩種異構(gòu)體可通過(guò)色譜分離，然后將異構(gòu)體13重新置于肟形成條件下，可再次分離的1:1混合物。通過(guò)兩次的循環(huán)后，可以74%的收率得到肟中間體14。中間體14在SOCl₂/THF條件下進(jìn)行Beckmann重排反應(yīng)，可以75%的收率得到內(nèi)酰胺中間體15。中間體15在LiAlH₄/THF條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，并在K₂CO₃/MeCN條件下與溴乙腈進(jìn)行選擇性烷基化反應(yīng)，可以兩步80%的總收率得到氨基腈中間體16。中間體16在草酰氯/DMSO/Et₃N條件下進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)，可以84%的收率得到雙環(huán)酮中間體5。

(?)-Hunterine A（1）的全合成（Scheme 2C）。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的多次嘗試后，乙烯基碘化物17分別在PhMgBr、i-PrMgCl?LiCl以及LaCl₃?2LiCl進(jìn)行去質(zhì)子化和鎂鹵素交換后，再加入雙環(huán)酮中間體5，并在TMSCl/MeOH條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以兩步59%的總收率得到中間體18。值得注意的是，LaCl₃?2LiCl是促進(jìn)雙負(fù)離子1,2-加成的關(guān)鍵。中間體18在HCl/NaNO₂/NaN₃條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，可以73%的收率得到芳基疊氮化物19。中間體18在AgNO₃/EtOH條件下進(jìn)行aza-Cope/Mannich反應(yīng)，可以82%的收率得到三環(huán)疊氮化物2。值得注意的是，該策略首次成功實(shí)現(xiàn)了在疊氮化物存在下進(jìn)行aza-Cope/Mannich反應(yīng)。令人高興的是，簡(jiǎn)單地將疊氮化物2溶解在庚烷中，可在室溫下自發(fā)進(jìn)行疊氮化物-烯烴偶極環(huán)加成反應(yīng)，可以80%的收率得到三唑啉中間體20，為在C19-位可分離的非對(duì)映異構(gòu)體的2.5:1混合物。中間體20在350 nm光照以及乙酸條件下進(jìn)行區(qū)域選擇性開環(huán)反應(yīng)，并在K₂CO₃/MeOH條件下進(jìn)行脫乙?；磻?yīng)，可以兩步54%的總收率得到(?)-Hunterine A（1）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，以砌塊18為底物，還可實(shí)現(xiàn)了(?)-Aspidospermidine的全合成（Scheme 3）。中間體18在AgNO₃/EtOH條件下進(jìn)行aza-Cope/Mannich反應(yīng)（生成中間體23），并在NaBH₄/MeOH以及Pd/C/H₂條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以三步71%的總收率得到(?)-Aspidospermidine 24。

此外，作者還對(duì)三唑啉中間體20與C19-epi-20的反應(yīng)性差異進(jìn)行了研究（Scheme 4）。研究結(jié)果表明，當(dāng)使用C19-epi-20為底物時(shí)，反應(yīng)可通過(guò)中間體25，以55%的收率形成亞胺化合物26。這種反應(yīng)性的差異與各個(gè)氮原子的不同金字塔度（degrees of pyramidality）有關(guān)。20的晶體結(jié)構(gòu)中的相關(guān)鍵角的總和表明，氮原子是45%的金字塔狀，而在C19-epi-20中，氮原子僅是9%的金字塔狀。因此，由C19-epi-20形成亞胺26（可能通過(guò)中間體亞胺25）可能反映了這種非對(duì)映異構(gòu)體保持平面幾何形狀的傾向。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）