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JACS：羥吲哚的區(qū)域發(fā)散性擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成喹啉酮

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-02-19

導(dǎo)讀：近日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組開發(fā)了一種罕見的區(qū)域發(fā)散性擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，從一種常見的起始底物中直接合成了兩種區(qū)域異構(gòu)體。為了實(shí)現(xiàn)這種區(qū)域發(fā)散性，作者在兩種不同的反應(yīng)條件下將羥吲哚分別轉(zhuǎn)化為3-或4-取代的喹啉酮衍生物。此外，該方法具有出色的官能團(tuán)兼容性，從而使得生物活性羥吲哚能夠進(jìn)行后期衍生化，并促進(jìn)了喹啉酮藥物及其衍生物的合成。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c12119

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

近年來，直接編輯核心骨架的新方法，如切割和縫合（cut-and-sew），以及骨架編輯策略，備受關(guān)注。然而，許多生物活性骨架目前不適合這種骨架的修飾，因此仍需開發(fā)一種更為高效的方法。到目前為止，除了經(jīng)典的氮插入外，只有很少的方法可以選擇性地獲得骨架區(qū)域異構(gòu)體。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

羥吲哚和喹啉酮骨架是兩種特殊的藥物結(jié)構(gòu)單元，這兩種結(jié)構(gòu)都有大量的衍生物可用于各種治療用途，從治療細(xì)菌感染到抗病毒應(yīng)用和癌癥治療。因此，建立一種將羥吲哚轉(zhuǎn)化為喹啉酮的直接合成途徑，具有鑒定新型生物活性化合物的潛力。如果可以從常見的羥吲哚起始底物中直接獲得喹啉酮的區(qū)域異構(gòu)體，從而進(jìn)一步簡化結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，那么這種分子多樣化策略將特別有吸引力。前期，將羥吲哚轉(zhuǎn)化為喹啉酮的嘗試僅限于含有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的底物或其他特定的起始底物，從而限制了喹啉酮產(chǎn)物的多樣性。同時(shí)，對(duì)于通過簡單的C1插入從相同的起始底物選擇性地獲得結(jié)構(gòu)不同的喹啉酮的方法，仍有待進(jìn)一步的探索。近日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組開發(fā)了一種羥吲哚的區(qū)域發(fā)散性擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，分別合成了一系列3-或4-取代的喹啉酮衍生物（Figure 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

前期，Bill Morandi課題組（ACS Catal. 2022, 12, 6081.）研究發(fā)現(xiàn)，在鎳催化羥吲哚1aa的轉(zhuǎn)移胺化后，可獲得4-取代的喹啉酮2a，而不是游離的硫醇（Figure 2A）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，僅需LiHMDS和催化量的嗎啉即可實(shí)現(xiàn)這種無過渡金屬的轉(zhuǎn)化。同時(shí)，在未添加嗎啉的情況下，也可以觀察到相同的反應(yīng)性，這進(jìn)一步增加了該工藝的合成吸引力。其次，離去基團(tuán)的性質(zhì)在這種轉(zhuǎn)化中起著重要作用（Figure 2B）。進(jìn)一步的對(duì)照反應(yīng)表明，HMDS堿基對(duì)實(shí)現(xiàn)所需的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)至關(guān)重要，其中Li代表了優(yōu)越的抗衡離子（Figure 2C）。在進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件后發(fā)現(xiàn)（see SI，Table S1），當(dāng)以3-碘甲基羥吲哚1ab為底物，LiHMDS（1.5 equiv）作為堿，在THF溶劑中80 ^oC反應(yīng)16 h，可以77%的收率得到產(chǎn)物2a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)合成4-取代喹啉酮衍生物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，羥吲哚底物的芳基上含有不同電性取代基以及雜環(huán)衍生物時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2h，收率為40-84%。3-取代的羥吲哚以及羥吲哚的酰胺氮上含有不同的取代基時(shí)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2i-2q，收率為44-94%（Scheme 1A）。然而，3-烷基取代的羥吲哚僅導(dǎo)致起始底物發(fā)生脫碘（Scheme 1B）。其次，使用-SMe代替-I的羥吲哚，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2s-2u，收率為40-58%（Scheme 1C）。值得注意的是，與之前的多步合成2a的反應(yīng)相比，該策略具有簡單性和適用性（Scheme 1D）。此外，該策略還可用于小分子藥物利諾吡啶（4）的后期修飾，可以兩步60%的總收率得到二取代喹啉酮產(chǎn)物2v（Scheme 1E）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 3）。首先，通過對(duì)底物-試劑配合物5之間的分子間相互作用分析發(fā)現(xiàn)，所使用的堿與底物中的羰基氧配位。鋰堿和酰胺的類似相互作用也很突出，它們利用這種相互作用活化酰胺部分，從而實(shí)現(xiàn)隨后的親核進(jìn)攻或去質(zhì)子化（Figure 3A）。同時(shí)，在N?H羥吲哚1rb的反應(yīng)中，成功分離了一種尿素衍生物6（Figure 3B）。從機(jī)理上講，這種副產(chǎn)物可以通過去質(zhì)子化后分子內(nèi)消除串聯(lián)反應(yīng)形成異氰酸酯中間體來解釋。隨后，通過環(huán)化從而獲得所需產(chǎn)物?；蛘?，在副反應(yīng)中，異氰酸酯中間體可以被LiHMDS親核進(jìn)攻，然后在后處理中水解，從而解釋所觀察到的尿素的形成?；谏鲜龅难芯?，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Figure 3C）。在pathway A中，涉及形成一種高能的陽離子異氰酸酯中間體的過程。在pathway B中，涉及形成一種環(huán)丙基醇化物中間體的過程。為了區(qū)分這兩種反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。在陽離子異氰酸酯中間體的情況下，LiHMDS必須以Lewis酸的形式與酰胺結(jié)合，以使C2?C3鍵能夠相應(yīng)地?cái)嗔?。然而，由于沒有其他更常見的Lewis酸能夠?qū)崿F(xiàn)所需的反應(yīng)性，并且Hammett分析沒有表明氮上有正電荷積聚，因此這種機(jī)理似乎不太可能。競爭性的KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C?H鍵的斷裂是決速步驟（Figure 3D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，通過對(duì)反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在AgBF₄/DCM或Cu(OTf)₂/ Ph₂IOTf/PhCl條件下，一系列不同取代的羥吲哚底物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的3-取代喹啉酮產(chǎn)物8a-8g，收率為32-94%（Table 1）。同時(shí)，與之前的合成8a的多步反應(yīng)相比，該策略的操作更為簡單與高效。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，多拉西坦（Doliracetam）衍生物9經(jīng)兩步反應(yīng)，可分別以64%的總收率得到4-取代的喹啉酮化合物2w，以43%的總收率得到3-取代的喹啉酮化合物8h。其次，YWI92（10，一種由3-羥基-3-取代的羥吲哚組成的癲癇抑制劑）經(jīng)三步反應(yīng)，可分別以53%的總收率得到4-取代的喹啉酮化合物2x，以78%的總收率得到3-取代的喹啉酮化合物8i。此外，以1yb為底物，可直接合成替吡法尼類似物（Tipifarnib）2y，收率為79%，這也是其最短的合成路線。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組開發(fā)了一種全新的方法，通過區(qū)域發(fā)散性骨架的編輯實(shí)現(xiàn)了羥吲哚至3-或4-取代的喹啉酮衍生物的轉(zhuǎn)化。同時(shí)，該方法在生物活性羥吲哚的后期官能團(tuán)化反應(yīng)中具有出色的兼容性，并適用于喹啉衍生物的合成。

文獻(xiàn)詳情：

Hendrik L. Schmitt, Den Martymianov, Ori Green, Tristan Delcaillau, Young Seo Park Kim, Bill Morandi*. Regiodivergent Ring-Expansion of Oxindoles to Quinolinones. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12119

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