木藜蘆烷二萜廣泛分布于杜鵑花科植物中。迄今為止，已有超過(guò)300個(gè)木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物被分離鑒定出來(lái)。這類分子具有豐富的生物活性，如調(diào)節(jié)鈉離子通道、止痛、鎮(zhèn)靜、殺蟲(chóng)和拒食等活性。從結(jié)構(gòu)上看，大多數(shù)木藜蘆烷二萜擁有獨(dú)特的5/7/6/5四環(huán)碳骨架，內(nèi)含7-10個(gè)手性中心以及密集排布的羥基。其復(fù)雜的骨架結(jié)構(gòu)和潛在的重要生物活性吸引了國(guó)內(nèi)外合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注。天然產(chǎn)物(+)-Principinol B是復(fù)旦大學(xué)侯愛(ài)君團(tuán)隊(duì)于2014年從中國(guó)藏南杜鵑地上植株部分分離得到的一種木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物。該天然產(chǎn)物具有獨(dú)特而新穎的5/5/6/6/5五環(huán)骨架，其中包括一個(gè)全碳[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)、一個(gè)氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)和8個(gè)連續(xù)的手性中心。Principinol B中C5位的立體構(gòu)型與經(jīng)典的木藜蘆烷二萜相反。雖然該課題組最近在具有相似結(jié)構(gòu)的Rhodomollins A和B的首次不對(duì)稱全合成中（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 27160.）通過(guò)在A環(huán)片段中預(yù)先引入相應(yīng)的手性中心來(lái)構(gòu)筑C5位的立體構(gòu)型，但是其C1位的手性中心則需要通過(guò)多步轉(zhuǎn)化來(lái)引入。而本文報(bào)道的合成路線則可以通過(guò)直接并且高效的方式引入C1和C5手性中心，并通過(guò)羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵的七元環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)Principinol B的首次不對(duì)稱全合成。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。Principinol B的逆合成分析如圖一所示，由于受RhodomollinsA and B合成的啟發(fā)，作者認(rèn)為Principinol B的氧雜[3.2.1]橋環(huán)可以由化合物2通過(guò)Williamson 醚合成得到，化合物2中C5，C6雙羥基可以由化合物3通過(guò)雙羥化得到，其立體構(gòu)型由C1位構(gòu)型所決定，化合物3可以通過(guò)羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)由化合物4制備，化合物4可以通過(guò)已知五元環(huán)模塊5和橋環(huán)模塊6通過(guò)分子間Aldol反應(yīng)制備，橋環(huán)模塊6可以由化合物7通過(guò)自由基環(huán)化由得到，化合物7可以由化合物8通過(guò)Tamao-Fleming 氧化反應(yīng)及串聯(lián)的酯交換反應(yīng)得到，化合物8可以由化合物9通過(guò)相應(yīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到。 
該路線從橋環(huán)模塊6的合成開(kāi)始（圖二）。作者首先從化合物9出發(fā)。該化合物可以通過(guò)商業(yè)可得的環(huán)己烯酮通過(guò)催化對(duì)映選擇性硅基的1,4加成和Mukaiyama脫氫兩步反應(yīng)制備?；衔?/span>9通過(guò)烷基銅試劑的1,4加成緊接著氰基甲酸乙酯捕獲得到β-酮酸酯中間體，然后在NaH的作用下引入乙烯基溴側(cè)鏈得到化合物8，接下來(lái)，通過(guò)一個(gè)兩步的Tamao-Fleming氧化反應(yīng)制備化合物11，首先在HBF4?Et2O作用下選擇性脫除硅基上的烯丙基側(cè)鏈，然后在氟化鉀、碳酸氫鈉和過(guò)氧化氫的條件下，將硅基氧化為一級(jí)羥基，同時(shí)在該條件下，立即發(fā)生分子內(nèi)酯交換反應(yīng)得到化合物11。接下來(lái)為了探究自由基環(huán)化的可行性，化合物11首先在氧化劑氯化銅作用下對(duì)苯基二甲基硅基氧化消除獲得烯酮，再通過(guò)Luche還原烯酮得到環(huán)化前體化合物7。值得一提的是，在此設(shè)計(jì)中，雖然手性硅基在自由基環(huán)化反應(yīng)之前被消除，但是其在整個(gè)合成過(guò)程中起到了立體控制作用。作者順利利用化合物7在n-Bu3SnH, AIBN條件下得到自由基環(huán)化產(chǎn)物，接著向反應(yīng)體系中加入TfOH，部分環(huán)外雙鍵在酸性條件下發(fā)生異構(gòu)化得到環(huán)內(nèi)雙鍵，以兩步一鍋法分別以20%和31%的收率獲得環(huán)外雙鍵化合物12及環(huán)內(nèi)雙鍵化合物13。環(huán)外雙鍵化合物12可以在同樣條件下以60%的產(chǎn)率以及71%的回收率轉(zhuǎn)化為化合物13。作者利用TBS保護(hù)化合物13中的羥基，然后向反應(yīng)體系中加入DIBAL-H，通過(guò)一鍋法選擇性的將內(nèi)酯還原成半縮醛得到化合物14?；衔?/span>14在乙烯基溴化鎂的作用下，將半縮醛打開(kāi)，緊接著乙烯基溴化鎂對(duì)醛加成得到雙羥基化合物，其在Ac2O淬滅的條件下得到雙醋酸酯化合物。隨后，烯丙基醋酸酯在鈀催化還原條件下脫除得到烯丙基化合物，反應(yīng)完后通過(guò)向反應(yīng)體系中加入甲醇和甲醇鈉一鍋法脫除另一個(gè)醋酸酯得到羥基化合物15，該化合物通過(guò)Parikh–Doering氧化得到橋環(huán)模塊6。 
圖二 Principinol B的不對(duì)稱全合成接下來(lái)，作者將注意力放在天然產(chǎn)物四元碳骨架的構(gòu)建上。五元環(huán)模塊5與橋環(huán)模塊6通過(guò)分子間立體選擇性的Aldol反應(yīng)以及二級(jí)羥基的TMS保護(hù)得到化合物4。其中Aldol產(chǎn)物deTMS-4的立體構(gòu)型通過(guò)單晶衍射證實(shí)。作者開(kāi)始探索羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)來(lái)構(gòu)筑七元碳環(huán)。令人高興的是，化合物4與Petasis試劑在90 ℃的條件下得到了少量想要的環(huán)化產(chǎn)物，通過(guò)后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，新制備的Petasis試劑在甲苯中升溫至100 ℃時(shí)效果最佳，隨后加入1 M HCl水溶液一鍋法脫除TMS保護(hù)基得到化合物3。值得一提的是，雖然Tebbe試劑可以產(chǎn)生與Petasis試劑相同的中間體，但是在該反應(yīng)中Tebbe試劑只是導(dǎo)致了底物的分解并沒(méi)有生成所要的產(chǎn)物，這可能是由于Tebbe試劑具有較強(qiáng)的路易斯酸性，并且化合物4對(duì)酸比較敏感所致。考慮到Petasis試劑既是烯基化試劑，也是烯烴復(fù)分解反應(yīng)的催化劑，該反應(yīng)也可能是羰基烯基化/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)(RCM)串聯(lián)反應(yīng)。因此作者通過(guò)化合物20和化合物22的相應(yīng)的控制反應(yīng)，對(duì)該反應(yīng)的具體機(jī)理進(jìn)行了研究（圖三）?；衔?/span>20在相同的環(huán)化條件下（Petasis試劑，甲苯，100 ℃）以24%的產(chǎn)率得到亞甲基化產(chǎn)物21，其產(chǎn)率遠(yuǎn)低于環(huán)化產(chǎn)率51%。同時(shí)，化合物22在相同條件下，并沒(méi)由環(huán)化產(chǎn)物生成，并且原料完全分解?；衔?/span>22在Grubbs催化劑的條件下也未進(jìn)行烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)（RCM）反應(yīng)。因此，作者證明了該反應(yīng)不是一個(gè)羰基烯基化/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)(RCM)串聯(lián)反應(yīng)過(guò)程，而是由Petasis試劑衍生的鈦卡賓的[2+2]環(huán)加成到末端烯烴，然后在逆[2+2]環(huán)加成步驟中釋放出乙烯氣體同時(shí)產(chǎn)生新的鈦卡賓，其再與酮羰基發(fā)生第二次[2+2]環(huán)加成，最后逆[2+2]環(huán)加成得到環(huán)化產(chǎn)物和Cp2Ti=O的羰基/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)反應(yīng)過(guò)程。 圖三 羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)的控制反應(yīng)以及機(jī)理研究 隨后，化合物3通過(guò)DMP氧化、甲基鈰試劑加成、三級(jí)羥基消除三步得到化合物16。遺憾的是，作者試圖在C5=C6雙鍵處選擇性雙羥化但并沒(méi)有成功，研究發(fā)現(xiàn)C15=C16雙鍵在三個(gè)雙鍵中活性最高，因此，決定首先用環(huán)氧將C15=C16雙鍵保護(hù)，后期再重新釋放出來(lái)，化合物16先在m-CPBA作用下對(duì)活性最高的雙鍵進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，然后用OsO4對(duì)C5=C6雙鍵進(jìn)行非對(duì)映選擇性雙羥基化，緊接著在二級(jí)羥基上選擇性上甲磺酸酯（Ms）得到化合物18。為了構(gòu)建氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)，作者決定先在C10位引入羥基，令人意外的是，化合物18在Mukaiyama水合的條件下并沒(méi)有得到三級(jí)羥基化合物而是直接得到環(huán)化產(chǎn)物19，這可能是由于在該底物中新形成的三級(jí)羥基可以自發(fā)進(jìn)行Williamson醚合成反應(yīng)。最后，作者需要將環(huán)氧還原為烯烴來(lái)實(shí)現(xiàn)Principinol B的合成。作者首先嘗試了Cp2TiCl2和鋅粉原位制備的三價(jià)鈦Cp2TiCl來(lái)還原化合物19中的環(huán)氧。不幸的是作者只得到烯丙醇化合物而并未監(jiān)測(cè)到烯烴化合物的產(chǎn)生。這有可能是因?yàn)闃颦h(huán)體系的位阻較大，阻礙了體積較大的Cp2TiCl捕獲開(kāi)環(huán)氧后形成的碳自由基，進(jìn)而阻礙了Ti-O的消除。為了克服該影響，作者決定使用TiCl4和鋅粉原位制備位阻更小的低價(jià)鈦來(lái)還原環(huán)氧。令人高興的是在該條件下，有少量環(huán)氧還原成烯烴的產(chǎn)物產(chǎn)生。當(dāng)在反應(yīng)中加入吡啶時(shí)，烯烴收率明顯提高，隨后加入6.0 M鹽酸水溶液一鍋法脫除TBS保護(hù)基則可以得到天然產(chǎn)物Principinol B。作者還嘗試了利用其他方法來(lái)構(gòu)建Principinol B中氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)（圖四）?；衔?/span>16在m-CPBA的作用下對(duì)C5=C6, C15=C16雙鍵進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化得到雙環(huán)氧化合物26，并且其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶衍射得到確認(rèn)。化合物26通過(guò)Mukaiyama水合反應(yīng)引入C10位的氧化態(tài)得到化合物27。由于化合物27非常不穩(wěn)定的，作者嘗試了各種條件，均未實(shí)現(xiàn)三級(jí)羥基開(kāi)環(huán)氧合成氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)。 圖四 構(gòu)建氧雜[3.2.1]橋環(huán)的其他嘗試綜上所述，陽(yáng)銘教授課題組通過(guò)立體選擇性的1,4加成反應(yīng)、Tamao-Fleming氧化反應(yīng)、自由基環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑了全碳[3.2.1]橋環(huán)模塊，接著通過(guò)分子間立體選擇性的Aldol反應(yīng)連接五元環(huán)模塊，利用羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)，Williamson醚合成以及大位阻環(huán)氧的還原等關(guān)鍵反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物Principinol B的首次不對(duì)稱合成。該合成兩次利用了硅基取代基，一次利用可消除的硅取代手性中心引入全碳[3.2.1]橋環(huán)模塊的原始手性，一次利用硅取代甲基親核試劑引入羥甲基。該論文的第一作者為蘭州大學(xué)博士研究生杜強(qiáng)，碩士研究生范志博也做出了重要貢獻(xiàn)。該工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金和面上項(xiàng)目、甘肅省科技重大專項(xiàng)、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)和功能有機(jī)分子化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
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