- 首頁
- 資訊
Nat. Chem.：金屬催化的官能團復分解反應，實現(xiàn)羧酸的碳同位素標記
來源：化學加原創(chuàng) 2024-02-27
導讀：近日，美國默克公司（Merck & Co., Inc.,）Donald R. Gauthier Jr與加拿大麥吉爾大學（McGill University）Bruce A. Arndtsen課題組聯(lián)合發(fā)展了利用金屬催化的官能團交換來直接實現(xiàn)含羧基藥物的碳同位素標記。該轉(zhuǎn)化使用簡單易得的固體碳同位素標記的羧酸，在無需使用輻射性氣體的條件下一鍋法實現(xiàn)了含羧基藥物的碳同位素標記。反應中利用鎳可以可逆的活化C-Cl的能力以及有機分子之間的官能團交換能力實現(xiàn)了酰氯的碳-碳共價鍵的官能團復分解反應。值得注意的是，作者在無需使用氣體或特殊反應設備的情況下即可實現(xiàn)芳基羧酸、烷基羧酸、雜芳基羧酸和烯基羧酸的14C和13C標記。相關成果發(fā)表在Nat. Chem.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41557-024-01447-7。
（圖片來源：Nat. Chem.）
對化合物進行藥代動力學性質(zhì)評估是所有藥物研發(fā)的基礎。而臨床前的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）研究通常要用到放射性同位素標記的藥物。在藥物的臨床開發(fā)中，大多數(shù)分子均需要進行14C標記。然而，將放射性同位素引入到藥物分子中通常需要使用[14C]CO和[14C]CO2等具有毒性的放射性氣體。因此，這為藥物分子的14C標記帶來一定的困難。近日，美國默克公司Donald R. Gauthier Jr和加拿大麥吉爾大學Bruce A. Arndtsen課題組聯(lián)合發(fā)展了鎳催化的官能團交換反應，利用簡單易得的碳同位素源直接實現(xiàn)了羧酸衍生物的碳同位素標記（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。首先，作者以[13C]苯甲酰氯和對甲氧基苯甲酰氯作為起始原料，當使用Pd2dba3 (5 mol%), Xantphos (10 mol%), 在C6D6中50 oC反應16小時可以以99%的核磁產(chǎn)率得到13C標記的對甲氧基苯甲酰氯產(chǎn)物[13C]1a。不幸的是，當使用烷基羧酸反應時，僅得到了經(jīng)歷β-H消除的烯烴產(chǎn)物。鑒于此，作者將目光聚焦于不容易發(fā)生β-H消除的鎳催化體系。當使用L1Ni(CO)3 (5 mol%)或Ni(COD)2 (10 mol%)，Bu4NCl，在苯腈中室溫反應可以良好的實現(xiàn)相應的碳同位素標記。此外，除了使用酰氯作為試劑外，該反應還可以使用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(1-chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine，TMCE)作為原位氯化試劑與易于處理且長壽命的固體13C供體或14C供體4-苯基苯甲酸進行碳同位素標記（Fig. 2）。
（圖片來源：Nat. Chem.）
在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此碳同位素標記策略的底物兼容性進行了考察（Table 1）。實驗結(jié)果表明一系列不同取代的烷基羧酸、芳基羧酸、雜芳基羧酸以及烯基羧酸均可順利兼容此反應過程，以21-96%的分離產(chǎn)率得到相應的13C標記產(chǎn)物2b-2z, 2aa-2pp。其中包括呋喃、噻吩、吡咯、內(nèi)酰胺、酰胺、烷基鹵等一系列骨架和基團均可兼容，證明了此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍。
（圖片來源：Nat. Chem.）
接下來，作者探索了鎳催化的官能團交換過程是如何進行的。通過原位31P NMR監(jiān)測催化過程，作者發(fā)現(xiàn)在整個反應過程中L1Ni(CO)3緩慢消耗以及游離亞磷酸酯逐漸增多（Fig. 3a）。此外，原位13C NMR分析表明13C緩慢對L1Ni(CO)3進行標記（化學位移為194.1 ppm）。游離亞磷酸酯的積累，以及與弱配位配體和添加的氯化物結(jié)合的高催化活性，表明氯取代亞磷酸酯對此催化過程至關重要。與這一假設相一致的是，控制實驗表明，不含亞磷酸酯的[(CO)3NiCl-][Bu4N+]也是該反應的有效催化劑（Fig. 3b）。盡管這種催化劑并不穩(wěn)定，且必須原位生成，而加入游離亞磷酸酯與L1Ni(CO)3共催化則抑制了該反應（Fig. 3c）。當在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO時，反應被完全抑制，并且生成兩種?；?TEMPO加合物，由此表明反應中涉及自由基氧化加成機理（Fig. 3d）。基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能得反應機理（Fig. 3e）：首先，Ni(0)物種I與酰氯通過單電子轉(zhuǎn)移形成?；杂苫淇梢钥焖僦亟M形成鎳-?；j合物II。絡合物II一旦生成，可逆的CO脫除/插入可以實現(xiàn)將標記的碳原子引入到單個鎳催化劑的?；潴w上，并且不需要兩種金屬之間進行交換，也不需要釋放CO氣體。隨后，CO配位的缺電子Ni(II)中間體可能會經(jīng)歷快速的酰氯消除形成Ni(0)絡合物，這是反應過程中唯一可觀察到的催化劑靜息狀態(tài)（Fig. 3a）。鎳上多個CO配體的存在可能促進了CO的快速插入，從而抑制β-H消除過程，進而選擇性的生成相應的酰氯產(chǎn)物。
（圖片來源：Nat. Chem.）
最后，作者探索了所發(fā)展的碳同位素標記策略對生物活性分子的適用性（Table 2）。實驗結(jié)果表明，perillic acid (4a), jasmonic acid (4b), stearic acid (4c), eicosapent ethyl (4d), GLPG-0974 (4e), probenecid (4f), ramatroban (4g), atorvastatin acetonide (4h), lonazolac (4i), repaglinide (4j)等生物活性分子均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以25-83%的分離產(chǎn)率得到相應的碳同位素標記產(chǎn)物，由此證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。
（圖片來源：Nat. Chem.）
Donald R. Gauthier Jr和Bruce A. Arndtsen課題組聯(lián)合發(fā)展了鎳催化的官能團交換反應，利用簡單易得的碳同位素源直接實現(xiàn)了羧酸衍生物的碳同位素標記。反應中通過鎳對CO的親和力來促進酰氯交換并阻止了副反應的發(fā)生。該反應可以在簡單的環(huán)境條件下直接實現(xiàn)芳基羧酸、雜芳基羧酸、乙烯基羧酸、烷基羧酸，包括高度官能團化藥物的放射性標記，具有重要的應用價值。文獻詳情：
R. Garrison Kinney, José Zgheib, Pierre-Louis Lagueux-Tremblay, Cuihan Zhou, Haifeng Yang, Jingwei Li, Donald R. Gauthier Jr*, Bruce A. Arndtsen*. A metal-catalysed functional group metathesis approach to the carbon isotope labelling of carboxylic acids. Nat. Chem., 2024, https://doi.org/10.1038/s41557-024-01447-7.
聲明：化學加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請作者持權屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
