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周其林院士團隊最新JACS：二氫鍺烷的去對稱化卡賓插入構建鍺-手性中心

來源：化學加原創(chuàng) 2024-02-29

導讀：近日，南開大學周其林院士課題組報道了一種二氫鍺烷（dihydrogermane）的去對稱化卡賓插入反應，對映選擇性地合成了一系列含有鍺手性中心的化合物。其中，手性磷酸銠催化劑分解二芳基重氮甲烷（diaryldiazomethane）生成銠卡賓，該卡賓可對映選擇性地插入至二氫鍺烷兩個Ge?H鍵中的一個，在溫和的反應條件下合成具有鍺-手性中心的化合物。通過該方法可合成多種具有鍺-手性中心的手性鍺烷，產(chǎn)率和對映選擇性都很出色。反應動力學研究表明，重氮化合物的分解可能是速率決定步驟。此外，手性鍺烷產(chǎn)物中的Ge?H鍵為進一步制備四取代的鍺手性中心化合物提供了可能。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c14386。另外，美國化學會C&EN雜志也對這個工作發(fā)表了評述，見 https://cen.acs.org/synthesis/Germanium-chiral/102/web/2024/02。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性分子在藥物、農用化學品和功能材料領域發(fā)揮著重要作用。大多數(shù)手性分子含有一個四面體碳原子，該原子與四個不同的基團相連。最近，具有非對稱四取代主族元素的手性化合物，如硫、磷、硅和硼（Figure 1a），由于其良好的生物和材料特性，引起了人們越來越多的興趣。鍺是元素周期表第14族中另一種重要的主族元素，具有空的3d軌道，容易形成高價中間體（5-和6-配位配合物）。而含有Ge?H鍵的鍺烷也傾向于形成鍺自由基。多種有機鍺化合物已被合成并應用于有機合成、催化、藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學。然而，具有鍺-手性中心的鍺烷的對映選擇性合成仍然是一個挑戰(zhàn)。2015年，Nozaki課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1616.）報道了唯一的例子，即銠催化的對映選擇性[2+2+2]環(huán)加成反應（Figure 1b）。因此，有必要開發(fā)一種通用的合成方法來制備含有鍺手性中心的化合物。在過去的20年里，周其林院士團隊開發(fā)了一系列雜原子?氫鍵如N?H、O?H、S?H、Si?H和B?H鍵的不對稱卡賓插入反應。最近，他們報道了一種手性磷酸銠催化卡賓插入Ge?H鍵的反應，構建了具有碳手性中心的C?Ge鍵（Chem. Catal. 2024, 4, 100826.）。近日，他們又報道了一種二氫鍺烷的去對稱化卡賓插入反應，對映選擇性地合成了一系列含有鍺-手性中心的化合物（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以均三甲苯基(苯基)鍺烷1a與二苯基重氮甲烷2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以(S)-Rh₂(Xyl-SPA)₄（1 mol %）作為催化劑，在CH₂Cl₂溶劑中25 ^oC反應1 h，可以87%的收率得到產(chǎn)物3a，ee為94%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對二氫鍺烷底物1的范圍進行了擴展（Scheme 1）。首先，當?shù)孜?/span>1中含有Mes以及單取代或雙取代的苯基時，均可與2a順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3a-3r，收率為72-98%，ee為90-98%。值得注意的是，一系列活潑官能團如烯基、鹵素等均與體系兼容。其次，當?shù)孜?/span>1中含有苯基以及三取代或四取代苯基時，也可與2a順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3s-3v，收率為64-97%，ee均為90%。然而，當?shù)孜?/span>1中含有烷基時，反應的產(chǎn)率和對映選擇性都偏低（3w，61%收率，68% ee；3x，71%收率，88% ee）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對二芳基重氮甲烷底物2的范圍進行了研究（Scheme 2）。首先，當?shù)孜?/span>2中的兩個芳基上含有相同的基團如Me、-F、-Cl、-Br以及-OMe時，均可與1a順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物4b-4f，收率為63-97%，ee為90-93%。當?shù)孜?/span>2中含有位阻更大的萘基時，也可以反應產(chǎn)物4g，收率為68%，ee值為96% ee。其次，當?shù)孜?/span>2中含有兩個不同電性的芳基時，也能反應，得到相應的產(chǎn)物4h-4n，收率為65-87%，ee均為99%，dr為90:10-98:2。其中，非對映選擇性是由兩個具有不同電性的芳基與卡賓共面能力的差異所引起的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 3）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以85%收率和94%ee得到產(chǎn)物3a。其次，3a與4-氟苯乙烯在[Rh(COD)Cl]₂/DCM條件下進行氫甲?；磻?，可以25%的收率和90% ee得到烯基鍺烷化合物5。3a在Pd/C條件下進行水解反應，可以82%的收率和93% ee得到鍺醇化合物6。3a在Et₂Zn/CH₂Cl₂條件下進行烷基化反應，可以76%的收率和92% ee得到四取代鍺烷化合物6。3a在ⁿBuLi/ⁿBuBr條件下進行烷基化反應，可以51%的收率和90% ee得到四取代鍺烷化合物7。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應機理進行了研究（Scheme 4）。KIE實驗（Scheme 4a）和原位IR光譜對反應動力學測定（Scheme 4b）結果表明，反應速率對催化劑濃度呈一階依賴性，對鍺烷1a和重氮2a濃度呈零階依賴性，銠催化劑分解重氮可能是速率決定步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關文獻，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 5a）。首先，銠催化劑I與重氮化合物2反應生成銠卡賓II。其次，卡賓II插入鍺烷1中的Ge?H鍵形成含有鍺-手性中心的產(chǎn)物3或4，并再生催化劑I。此外，在不存在二氫鍺烷的情況下，在用催化劑分解重氮化合物2的過程中觀察到吖嗪化合物9的形成。在無水和惰性氣體環(huán)境下可以減少鍺氧烷化合物10的生成。此外，作者還通過DFT計算，研究了不可逆的Ge?H鍵插入步驟的對映選擇性起源（Scheme 5b）。計算結果表明，兩種過渡態(tài)之間的能量差是由TS-S中Mes基團與催化劑配體之間的空間排斥引起的，而TS-R中不存在這種排斥。因此，過渡態(tài)TS-R更為有利。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

南開大學周其林院士課題組報道了一種二氫鍺烷的去對稱化卡賓插入反應，對映選擇性地合成了一系列含有鍺-手性中心的化合物。該反應具有底物范圍廣泛、反應條件溫和、官能團兼容性出色、收率高、對映選擇性優(yōu)異等特點。動力學研究表明，重氮化合物的分解可能是速率決定步驟。此外，手性鍺烷產(chǎn)物中的Ge?H鍵為進一步衍生化提供了機會。

文獻詳情：

Ai-Cui Han, Li-Jun Xiao, Qi-Lin Zhou*. Construction of Ge-Stereogenic Center by Desymmetric Carbene Insertion of Dihydrogermanes. J. Am. Chem. Soc.2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c14386

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