8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

Bryozoa是結(jié)構(gòu)多樣的鹵化次生代謝物的豐富來源。1996年，Christophersen課題組報(bào)道了對(duì)bryozoan Securiflustra securifrons提取物中securamines A(1)和B(2)的結(jié)構(gòu)表征（Fig. 1A）。隨后，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了具有細(xì)胞毒性的六環(huán)bis(aminal)分離物securamines D(3)和C(4)，以及在C2-C3鍵上氧化態(tài)不同的相關(guān)分離物[如securamine G(5)]或吲哚啉上的鹵化產(chǎn)物[如securamine I(6)]。盡管它們的結(jié)構(gòu)相對(duì)較小，但這些生物堿的化學(xué)合成具有很大的挑戰(zhàn)，包括不穩(wěn)定的順式烯酰胺、新戊基仲烷基氯、堿性鹵代咪唑和鹵代吲哚啉等。最近，美國(guó)耶魯大學(xué)Seth B. Herzon課題組發(fā)展了一個(gè)靈活的反應(yīng)途徑反別實(shí)現(xiàn)了securines和securamines的三類骨架的八個(gè)分離物的合成（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

首先，作者利用Weinreb課題組合成chartelline C(9)時(shí)的方法來合成醛18 （Fig. 2A）。利用商業(yè)可得的4-乙腈基咪唑20與NaH和BOMCl (benzyl chloromethyl ether)反應(yīng)可以以80%的產(chǎn)率得到N1-BOM異構(gòu)體21（800 mg規(guī)模）。此外，當(dāng)將此反應(yīng)放大至10 g規(guī)模時(shí)仍可以以60%的產(chǎn)率得到21。隨后，21在KO^tBu和CH₃I存在下發(fā)生甲基化，以94%的產(chǎn)率得到α-季碳腈22（6.5 g 規(guī)模）。22通過與BnN(CH₃)₃Br₃的位點(diǎn)選擇性溴化以69%的產(chǎn)率得到C5-溴咪唑23（2.0 g 規(guī)模）。23與烯基錫試劑24通過鈀催化的Stille偶聯(lián)以92%的產(chǎn)率，以單一的順式非對(duì)映體得到烯醇醚產(chǎn)物25（3.9 g 規(guī)模）。25通過去質(zhì)子化和CBr₄溴化得到C2-溴咪唑，其可以通過Schwartz’s試劑對(duì)腈還原以87%的產(chǎn)率得到醛18。

利用2-碘苯腈，通過三步可以以51%產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)β-酮磷酸酯17的合成。而17和18可以通過Masamune-Roush烯基化實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)，以91%的產(chǎn)率，單一的(E)-非對(duì)映異構(gòu)體得到相應(yīng)的α,β-不飽和酮26（3.0 g 規(guī)模）。α,β-不飽和酮26通過烯醇醚的水解以及與碘乙酰胺19加成可以以兩步87%的產(chǎn)率得到消旋的大環(huán)前體27（3.1 g 規(guī)模）。27經(jīng)歷堿介導(dǎo)的環(huán)化得到大環(huán)內(nèi)酰胺28（19:1 dr），并通過NOE效應(yīng)分析結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬，確定了C2和C20中心的相對(duì)構(gòu)型。

在涉及重構(gòu)12元大環(huán)內(nèi)環(huán)酰胺28中幾乎所有官能團(tuán)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)28在23 ^oC無水鹽酸-二氧六環(huán)溶液(4.0 M)中溶解，以單一的非對(duì)映體得到氯化的1-氮雜雙環(huán)[7.3.0]十二-2,10-二烯29。當(dāng)該反應(yīng)在0 ^oC的甲苯和二氧六環(huán)的混合溶液中反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)速率降低，并且可以用LC-MS鑒定轉(zhuǎn)化中涉及的中間體（Fig. 2B）。這些研究表明，異丙氧基的初始取代得到30。30通過烯酮的氫-氯化（30→31）以及隨后的消除（31→32）得到烯胺，其可以經(jīng)歷縮環(huán)得到β,γ-不飽和-γ-內(nèi)酰胺33。33經(jīng)歷互變異構(gòu)得到羥基吡咯34，并通過C12質(zhì)子化得到觀察到的產(chǎn)物29?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，也不能排除經(jīng)歷35的反應(yīng)過程。

在其它可還原官能團(tuán)存在的情況下，硝基芳烴29通過與四羥基二硼和4,4'-聯(lián)吡啶的選擇性還原得到復(fù)雜的內(nèi)酰胺產(chǎn)物15。由于很難獲得分析純的中間體28和29，作者在規(guī)?；苽鋵?shí)驗(yàn)中并沒有對(duì)其進(jìn)行提純。經(jīng)¹H NMR分析，從27經(jīng)歷三步可以以49%的產(chǎn)率得到內(nèi)酰胺15（> 20:1 dr，2.6 g規(guī)模）。其中包括1）堿介導(dǎo)的環(huán)化；2）氫氯化、烯胺形成、擴(kuò)環(huán)、互變異構(gòu)/芳構(gòu)化、質(zhì)子化（Fig. 2B）；3）硝基的選擇性還原。接下來，芳胺15與TBSOTf和2,6-lutidine反應(yīng)得到硅醚吡咯36，其與四氯化錫在-78 ^oC反應(yīng)得到β,γ-不飽和-γ-內(nèi)酰胺37, 15和12-epi-15（3:2:1）。遺憾的是，作者嘗試使用Lewis酸或Br?nsted酸來誘導(dǎo)37的環(huán)化時(shí)均僅得到15，表明15是熱力學(xué)穩(wěn)定的立體異構(gòu)體（Fig. 2C）。

接下來，由N-芳基疊氮化物的最新光化學(xué)進(jìn)展和N-芳基乃春插入脂肪族C-H鍵中獲得啟發(fā)，作者設(shè)想通過C-H胺化來構(gòu)建N13-C12鍵，從而獲得順式吡咯吲哚啉骨架（Fig. 3A）。當(dāng)15在Crabtree催化劑催化下進(jìn)行氫化反應(yīng)，并通過與4-硝基苯甲酰氯的?；梢砸?9%的產(chǎn)率得到39。盡管核磁分析結(jié)果可以證明反應(yīng)經(jīng)歷了想要的立體選擇性，但作者還是嘗試?yán)肵-射線單晶衍射進(jìn)行驗(yàn)證。然而，由于該化合物為薄的微晶片狀，因此不適合常規(guī)晶體學(xué)研究。于是作者通過微晶電子衍射（MicroED）證實(shí)了BOM醚在固態(tài)中填充了四個(gè)構(gòu)象，這也解釋了作者無法生長(zhǎng)出單晶的原因。

15通過連續(xù)氫化以及與tBuONO和TMSN₃反應(yīng)可以以64%的產(chǎn)率得到疊氮化物38。其在紫外光照射下可以以43%的產(chǎn)率的得到N⁵-BOM securamine A (14)（5：1 Z/E）。隨后在BCl₃存在下脫除BOM并將吡咯吲哚啉開環(huán)為吲哚，可以以70%的產(chǎn)率得到securine A（17步，12次純化，3%總產(chǎn)率），且天然的和合成的securine A在DMSO-d₆中的核磁共振波譜數(shù)據(jù)一致。此外，當(dāng)將疊氮化物38首先與BCl₃反應(yīng)可以以86%的產(chǎn)率得到NH咪唑40，其在紫外等照射下可以以16%的產(chǎn)率得到securamine A（17步，12次純化，1.4%總產(chǎn)率）。將N⁵-BOM securamine A (14)在可見光引發(fā)下可以得到溴化物45和咪唑啉酮46。46可以經(jīng)歷水的取代以及隨后的BCl₃脫保護(hù)可以以27%的產(chǎn)率得到securamine D (3)（18步，12次純化，2.7%總產(chǎn)率）（Fig. 3B）。

通過對(duì)β-酮膦酸酯17中的芳烴進(jìn)行修飾，預(yù)計(jì)可獲得更多的securamines（Fig. 3C）。作者首先利用醛18通過六步以24%的產(chǎn)率得到C16溴代苯胺48。其通過還原和疊氮轉(zhuǎn)移可以以64%的產(chǎn)率得到疊氮產(chǎn)物49。49在利用BCl₃脫芐氧基甲基醚后實(shí)現(xiàn)C-H胺化可以以29%的產(chǎn)率得到Securamine B (2)（17步，12次純化，1.8%總產(chǎn)率）。此外，當(dāng)先經(jīng)歷C-H胺化再經(jīng)歷脫保護(hù)可以以55%的產(chǎn)率得到securine B (8)（17步，12次純化，3.5%總產(chǎn)率）。對(duì)Securamine B (2)進(jìn)行直接的光氧化可以以22%的產(chǎn)率得到securamine C (4) （18步，12次純化，1.4%總產(chǎn)率）。在securamine C (4)中加入Bu₄NBH₄可以以50%的產(chǎn)率得到securamine G (5)（19步，13次純化，0.7%總產(chǎn)率）。此外，對(duì)securamine C (4)進(jìn)行溴化可以以34%的產(chǎn)率得到securamine I (6)（19步，13次純化，0.5%總產(chǎn)率）。