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機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning, ML）即應(yīng)用程序在無需人工參與的情況下，執(zhí)行流程改進(jìn)，并按需更新代碼、擴(kuò)展功能。機(jī)器學(xué)習(xí)可應(yīng)用在圖像識(shí)別、語音識(shí)別、交通預(yù)測(cè)、產(chǎn)品推薦、自動(dòng)駕駛汽車、垃圾郵件和惡意軟件的過濾、虛擬的個(gè)人助理（如:Siri，小度）、股市交易、醫(yī)學(xué)診斷以及自動(dòng)語言翻譯（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

(圖片來源：Google)

機(jī)器學(xué)習(xí)在化學(xué)科學(xué)中也得到廣泛應(yīng)用，從藥物發(fā)現(xiàn)、化合物性質(zhì)預(yù)測(cè)再到合成路線的設(shè)計(jì)等（Fig. 2A，Cell, 2020, 180, 688; Chem. Soc. Rev., 1995, 24, 279; Nature, 2018, 555, 604）。然而，將化學(xué)分子轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可讀的數(shù)據(jù)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，這需要考慮數(shù)據(jù)集、輸入和模型之間的復(fù)雜關(guān)系。盡管已經(jīng)開發(fā)了一些表示方法，但由于應(yīng)用的多樣性，目前仍然存在一些挑戰(zhàn)（Chem. Soc. Rev., 2020, 49, 6154; Chem, 2020, 6, 1379; Nature, 2019, 571, 343; Science, 2018, 360, 186; Nat. Mach. Intell., 2020, 2, 573）。Frank Glorius提出一個(gè)理想的解決方案應(yīng)該具備高適應(yīng)性、普適性、預(yù)測(cè)性能以及可解釋性（Fig. 2B），Glorius教授呼吁開發(fā)一種跨越不同分子科學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的通用方法，以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和解釋性。

Fig. 2.  Different fields of application and molecular representations for molecular machine learning

(圖片來源：Chem)

Glorius團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新算法—EvoMPF，用于生成表示分子。這個(gè)方法旨在解決機(jī)器學(xué)習(xí)在研究化學(xué)問題時(shí)遇到的挑戰(zhàn)，特別是在特征化過程中過度擬合的情況。Glorius提出了一種靈活的分子查詢語言（SMARTS），該語言可以查詢?cè)摶衔锏膶傩裕ɡ珉s化、電荷和手性）以及鄰近原子數(shù)。經(jīng)過迭代、評(píng)估訓(xùn)練和調(diào)整優(yōu)化，可以生成用于描述分子的分子指紋（MPFs）。進(jìn)化算法利用隨機(jī)生成和突變來生成新的模式，通過訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型來評(píng)估每個(gè)MPF的性能。用CatBoost做為機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在機(jī)器學(xué)習(xí)的每次迭代進(jìn)化中MPF都能豐富相關(guān)的數(shù)據(jù)集，而整體上不發(fā)生對(duì)數(shù)據(jù)集的過度調(diào)整，從而產(chǎn)生高度可解釋且密集的分子表示，這種就是EvoMPF。Glorius和團(tuán)隊(duì)成員通過這種方法生成的分子具有高度的解釋性，且不會(huì)過度擬合數(shù)據(jù)（Fig. 3）。

(圖片來源：Chem)

優(yōu)化和產(chǎn)率預(yù)測(cè)：定量產(chǎn)率預(yù)測(cè)需要考慮分子的組合性質(zhì)、目標(biāo)產(chǎn)物的復(fù)雜性以及數(shù)據(jù)樣本過少的問題。他們指出用于定量預(yù)測(cè)還必須考慮過擬合的問題，必須通過統(tǒng)計(jì)探測(cè)方法評(píng)估模型的泛化能力以及影響。用于測(cè)試算法性能的Doyle-Dreher數(shù)據(jù)集，包含了大量的Buchwald-Hartwig交叉偶聯(lián)反應(yīng)數(shù)據(jù)（Fig. 4A）。在這個(gè)數(shù)據(jù)集中，有多種芳基鹵化物、鈀催化劑和堿與多種異噁唑酮添加劑的組合。為了評(píng)估模型對(duì)新化合物的泛化能力，使用了樣本外（OOS）的數(shù)據(jù)集來進(jìn)行測(cè)試（Fig. 4B）?；谶M(jìn)化算法生成和優(yōu)化描述分子結(jié)構(gòu)的分子指紋（MPFs）。他們使用SMARTS語言來定義查詢分子，然后EvoMPF隨機(jī)生成和優(yōu)化這些模式，以描述數(shù)據(jù)集的關(guān)鍵特征。通過在每次迭代中評(píng)估預(yù)測(cè)性能，他們證明了進(jìn)化算法能夠有效地完成該分子的產(chǎn)率預(yù)測(cè)。在進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)使用二進(jìn)制特征在組合數(shù)據(jù)集上查詢只需少量數(shù)據(jù)點(diǎn)即可獲得出色的預(yù)測(cè)性能。這表明了所需特征數(shù)量減少，該方法可以快捷的找到合適的描述符（Fig. 4C）。該研究還發(fā)現(xiàn)使用二進(jìn)制特征只需要256個(gè)模式就能夠獲得出色的預(yù)測(cè)性能，盡管使用32個(gè)模式就足以獲得類似的性能（Fig. 4D）。在研究中，Glorius還指出他們的方法在大多數(shù)測(cè)試中略微優(yōu)于復(fù)雜的深度學(xué)習(xí)模型（Deep Learning）和人工設(shè)計(jì)的指紋。這突顯了無特征的重要性，以及該方法在產(chǎn)率預(yù)測(cè)時(shí)的有效性（Fig. 4E）。

(圖片來源：Chem)

應(yīng)用范圍：該研究還了測(cè)試EvoMPF在各種反應(yīng)數(shù)據(jù)集上的性能。由Richardson和Sach發(fā)表的一個(gè)數(shù)據(jù)集包括5,760個(gè)Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Fig. 5A）。盡管已表明這個(gè)數(shù)據(jù)集是可預(yù)測(cè)的，但目前為止，還沒有方法證明可以將機(jī)器學(xué)到的規(guī)則轉(zhuǎn)移到之前未見過的結(jié)構(gòu)上。由于EvoMPF可以輕松應(yīng)用于小型的數(shù)據(jù)集，因此沒有進(jìn)一步耗時(shí)優(yōu)化，使進(jìn)化和模型參數(shù)保持不變。在這些OOS數(shù)據(jù)集上依舊獲得了較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。有趣的是，在排除所有使用P(OTol)₃和SPhos作為配體反應(yīng)的OOS分割中，統(tǒng)計(jì)對(duì)照（即OHE）的表現(xiàn)甚至比EvoMPF好，這表明這些配體對(duì)產(chǎn)率沒有很大的影響。之后，還對(duì)手性磷酸催化劑催化生成不對(duì)稱N, S-縮醛數(shù)據(jù)集進(jìn)行了對(duì)映選擇性的預(yù)測(cè)，EvoMPF的表現(xiàn)優(yōu)于相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)對(duì)照，并且與更復(fù)雜的多特征指紋（Fig. 5B）以及差異反應(yīng)指紋（DRFPs）相當(dāng)。

Fig. 5.  Performance of the MPFs on different quantitative reaction prediction tasks

隨著EvoMPF在小型數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)出的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，研究還測(cè)試了該算法在不同的分子預(yù)測(cè)任務(wù)上的普適性。該研究對(duì)藥理學(xué)終點(diǎn)的預(yù)測(cè)，特別是LD₅₀的預(yù)測(cè)表現(xiàn)出色（Fig. 6A）。研究使用了多個(gè)來源的數(shù)據(jù)集其中包含了大量化合物數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證EvoMPF相對(duì)于傳統(tǒng)方法的優(yōu)越性（Fig. 6B）。結(jié)果表明，EvoMPF能夠有效地處理復(fù)雜的預(yù)測(cè)任務(wù)，展現(xiàn)出了極高的穩(wěn)定性。接著將EvoMPF應(yīng)用于QSAR/QSPR領(lǐng)域的四個(gè)基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集（Fig. 6E），這些數(shù)據(jù)集涵蓋了不同的任務(wù)和分子特性。通過測(cè)試（HIV病毒的復(fù)制能力、分子的量子力學(xué)性質(zhì)），證明EvoMPF在各種任務(wù)中的穩(wěn)健性和性能優(yōu)勢(shì)，甚至在某些情況下超過了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）的性能，這表明EvoMPF在不同領(lǐng)域和任務(wù)中的廣泛適用性。

Fig. 6.  Analysis of the performance of the MPFs at toxicity prediction and further QSPR and quantitative structure activity relationship (QSAR) tasks

可解釋和解釋性人工智能：在毒性預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)庫中，研究發(fā)現(xiàn)某些元素的PAPs查詢數(shù)量與其平均毒性、毒性方差以及含有這些元素?cái)?shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)量之間存在著強(qiáng)烈的相關(guān)性，這突顯了EvoMPF的可解釋朝著識(shí)別相關(guān)化合物的方向發(fā)展。隨后，研究將EvoMPF應(yīng)用于Buchwald-Hartwig數(shù)據(jù)集中，驗(yàn)證其生成的特征是否能夠捕獲已知的反應(yīng)趨勢(shì)。通過與人共設(shè)計(jì)的查詢相比較，他們發(fā)現(xiàn)EvoMPF生成的查詢不僅考慮到了人類設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)特征，還捕捉到了更加微妙的反應(yīng)性趨勢(shì)，例如特定配體對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響（Fig. 7B）。這證明了EvoMPF生成的特征對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)性有更深層的理解?？偟膩碚f，通過EvoMPF生成的特征具有直接的可解釋性，并且能夠反映化學(xué)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)性之間的復(fù)雜關(guān)系，這使得研究人員能夠直接從數(shù)據(jù)中洞察整個(gè)反應(yīng)流程，而無需額外的模型分析。

Fig. 7.  Statistical analysis of the generated patterns and application of the EvoMPF for explainable AI