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蘭大陳小明課題組JACS：五味子三萜 Rubriflordilactone A的全合成
來源：化學加 2024-03-10
導讀：近日，蘭州大學功能有機分子化學國家重點實驗室陳小明課題組在天然產(chǎn)物合成領域取得新進展，完成了五味子三萜天然產(chǎn)物 Rubriflordilactone A 的全合成，該策略的創(chuàng)新性包括：1) 基于從中心苯環(huán)出發(fā)的策略設計先后實現(xiàn)ABC環(huán)和FG環(huán)的構筑；2) 首次實現(xiàn)呋喃內(nèi)酯作為親電受體的Prins環(huán)化，完成七元C環(huán)合成；3) Mukaiyama hydration/oxa-Michael串聯(lián)反應合成B環(huán)；4) 發(fā)展了o-QM (鄰亞甲基醌) 型[4+2]環(huán)加成方法學，通過遠程立體控制實現(xiàn)F環(huán)的非對映選擇性合成。相關研究近期在線發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c01033
五味子是中國傳統(tǒng)中藥，其中蘊含大量活性天然產(chǎn)物，主要是三萜天然產(chǎn)物，迄今為止約有500個三萜天然產(chǎn)物被分離報道，超過180個含有相似的AB內(nèi)酯環(huán)。Rubriflordilactone A是中國科學院昆明植物研究所孫漢董院士團隊2006年從中藥紅花五味子 (Schisandra rubriflora) 中分離得到的含有AB內(nèi)酯環(huán)和五取代苯環(huán)的三萜天然產(chǎn)物。五味子三萜因其結構多樣、立體化學密集和良好的生物活性受到廣泛關注。中國科學院上海有機化學研究所李昂課題組 (2014年) 和牛津大學Edward A. Anderson課題組 (2015年) 分別采用聚焦于苯環(huán)合成的匯聚式策略完成了Rubriflordilactone A的不對稱全合成。陳小明課題組發(fā)展了基于從中心苯環(huán)出發(fā)的策略先后實現(xiàn)ABC環(huán)和FG環(huán)的構筑，最終完成Rubriflordilactone A的合成。圖1. Rubriflordilactone A的結構（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）Rubriflordilactone A的逆合成分析如圖2所示，為完成該分子的高效合成，作者采用了模塊化匯聚式策略。通過o-QM type [4+2]環(huán)加成從化合物6出發(fā)合成化合物5。化合物6可由化合物7通過呋喃內(nèi)酯作為親電受體的Prins環(huán)化得到。化合物7可以由茚酮8通過氰基還原及后續(xù)導向的鄰位金屬化烷基化獲得，而多取代茚酮8可以從苯酚9出發(fā)通過Fries-Finck/Nazarov串聯(lián)反應合成。 圖2. 代表性的五味子降三萜及Rubriflordilactone A的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 從商業(yè)可得的苯酚9出發(fā) (圖3)，通過三氯化鋁催化的Fries-Finck/Nazarov串聯(lián)環(huán)化一鍋法合成茚酮10；Rosenmund-von Braun氰基化和MOM保護酚羥基合成五取代茚酮11；接著DIBAL-H還原氰基和茚酮羰基，TBS保護羥基得到化合物12；通過醛基導向的鄰位金屬化 (Directed-ortho-Metalation) 烷基化實現(xiàn)側鏈引入，隨后還原醛基合成芐醇13；芐醇13在NBS-Me2S條件下溴代，直接與呋喃鋰進行烷基化得到化合物14，通過光催化氧化構筑呋喃內(nèi)酯環(huán)，脫除TBS保護基氧化得到化合物15。 圖3. Rubriflordilactone A的全合成 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）對于C環(huán)的構筑是合成Rubriflordilactone A的關鍵，作者通過挑戰(zhàn)性的呋喃內(nèi)酯為親電受體的Prins環(huán)化實現(xiàn)C環(huán)七元環(huán)的構建 (呋喃內(nèi)酯作為親電受體的Prins環(huán)化未見報道)。作者對Prins環(huán)化條件進行篩選，最終發(fā)現(xiàn)三氟化硼乙醚能夠促使呋喃內(nèi)酯化合物15進行Prins環(huán)化得到C環(huán)構筑產(chǎn)物16a與16b，但收率比較低，通過單晶結構發(fā)現(xiàn)化合物16a的相對構型與天然產(chǎn)物一致。進一步的條件優(yōu)化篩選發(fā)現(xiàn)反應體系中加入2-甲基-2-丁烯和4 ?分子篩能夠提高Prins環(huán)化的收率 (58%)。隨后作者利用Studer課題組發(fā)展的Mukaiyama水合條件串聯(lián)oxa-Michael加成合成化合物6，完成Rubriflordilactone A中A/B/C/D/E五環(huán)骨架的構筑。為實現(xiàn)F環(huán)立體選擇性構筑，作者首先采取模板底物嘗試。利用22b作為雙烯體與親雙烯體 (E)-20c開展條件篩選，最終實現(xiàn)了o-QM type [4+2]環(huán)加成反應，獲得具有D/E/F/G環(huán)體系的三個異構體23a, 23b和23d，并通過單晶進行了結構確證，發(fā)現(xiàn)化合物23a的相對構型與天然產(chǎn)物Rubriflordilactone A構型一致，但在反應過程中沒有觀察到異構體23c生成。作者對這種生成立體異構體多樣性的o-QM type [4+2]環(huán)加成進行機理推測，認為該反應采取了分步過程（圖4）：化合物22b在Lewis acid催化下生成鄰亞甲基醌，隨后以Endo和Exo方式與 (E)-20c進行加成，生成C17–C20化學鍵并恢復苯環(huán)結構，隨后酚氧負離子與C-22進行環(huán)化得到化合物23a和23d，由于苯環(huán)與呋喃環(huán)之間的π-π stacking作用使得TS-4過渡態(tài)中C20–C22鍵易于旋轉而生成23b，但過渡態(tài)TS-5’ 中C20–C22鍵旋轉時需較高的能量破壞已存在的π-π stacking作用，因此沒有觀察到23c生成。 圖4. o-QM type [4+2]環(huán)加成反應機理的推測（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 在模擬反應成功的基礎上，作者探索通過o-QM type [4+2]環(huán)加成從化合物6出發(fā)實現(xiàn)Rubriflordilactone A的合成。還原茚酮6后與化合物(E)-20c在Sc(OTf)3的催化下進行反應，作者成功合成了具有Rubriflordilactone A所有七環(huán)骨架的化合物5。但結果卻非常意外和幸運，只得到了從頂面 (top-face，TS-2) 加成的產(chǎn)物，卻未觀測到底面 (bottom-face，TS-1) 加成產(chǎn)物。經(jīng)構象分析及DFT計算，作者認為由于A/B/C三環(huán)體系構象對[4+2]環(huán)加成產(chǎn)生了遠程立體控制效應，導致環(huán)加成反應具有面選擇性，同時這種效應也一定程度上阻礙了π-π stacking作用從而降低了C-22位差向異構體5b的比例。最終，化合物5a經(jīng)過光催化的氧化后還原最終以14步完成了 (±)-Rubriflordilactone A的全合成。綜上所述，蘭州大學陳小明課題組發(fā)展了基于中心苯環(huán)出發(fā)的策略先后實現(xiàn)ABC環(huán)和FG環(huán)構筑完成了五味子三萜天然產(chǎn)物Rubriflordilactone A的合成；首次實現(xiàn)以呋喃內(nèi)酯作為親電受體的分子內(nèi)Prins環(huán)化，完成七元環(huán) (C環(huán)) 的合成；Mukaiyama hydration/oxa-Michael串聯(lián)反應合成B環(huán)；遠程立體控制的分子間o-QM type [4+2]環(huán)加成立體選擇性構筑F環(huán)，并實現(xiàn)Rubriflordilactone A骨架合成。最終以14步完成五味子三萜天然產(chǎn)物 Rubriflordilactone A的全合成。該論文的第一作者為蘭州大學博士研究生鄭旭東，相關工作得到國家自然科學基金、甘肅省基金和中央高?；鹨约肮δ苡袡C分子化學國家重點實驗室的大力支持，成果發(fā)表于(J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c01033)。
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