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Lewis酸堿理論是現(xiàn)代化學(xué)的基本理論之一，它可以指導(dǎo)我們更好的理解物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、預(yù)測(cè)化學(xué)反應(yīng)。具體來講，可以接受電子的物質(zhì)為L(zhǎng)ewis酸；可以給出電子的物質(zhì)為L(zhǎng)ewis堿。金屬因具有空軌道，可以接受羰基或亞胺的電子與之形成σ-復(fù)合物，因而常作為σ-Lewis酸催化劑活化該類化合物。另一方面，一些有機(jī)小分子化合物，如叔膦、叔胺、氮雜環(huán)卡賓等，易于給出電子，因而常作于親核性Lewis堿催化劑與不飽和化合物經(jīng)1,2-或1,4-加成形成共價(jià)鍵連接的活性中間體。σ-Lewis酸和堿催化已被廣泛的探索，成為現(xiàn)代合成化學(xué)中不可或缺的工具 (Scheme 1a)。

而π-Lewis酸和π-Lewis堿則指與碳-碳不飽和鍵配位時(shí)的金屬。根據(jù)Dewar?Chatt?Duncanson模型，當(dāng)金屬與烯烴配位時(shí)，烯烴可將π電子給予金屬的空軌道，即“烯烴-金屬σ-給予作用”；同時(shí)，金屬的外層電子也可反饋至烯烴的π-反鍵軌道，即“金屬-烯烴π-反饋?zhàn)饔谩?。?dāng)σ-給予作用強(qiáng)于π-反饋?zhàn)饔脮r(shí)，金屬[如Pd(II)、Pt(II)、Au(I)等]作為π-Leiws酸催化劑可降低烯烴的電子云密度，促進(jìn)它們與親核試劑的反應(yīng)。相反，當(dāng)π-反饋?zhàn)饔脧?qiáng)于σ-給予作用時(shí)，此時(shí)配位的低價(jià)金屬則可作為π-Lewis堿催化劑增強(qiáng)配位不飽和體系的電子密度。相較于被廣泛探索π-Leiws酸催化，使用金屬作為π-Lewis堿的催化模式、作用機(jī)制此前未明確建立 (Scheme 1b)。目前僅有當(dāng)量金屬與芳烴或1,3-二烯預(yù)制成π-Lewis堿性絡(luò)合物，再與親電試劑反應(yīng)的報(bào)道，但反應(yīng)后所生成的復(fù)合物需經(jīng)氧化才能脫除金屬得到有機(jī)產(chǎn)物，這不僅步驟冗長(zhǎng)且基團(tuán)兼容性差 (Scheme 1c)。

Scheme 1. General Activation Modes of Lewis Acids and Bases

基于上述背景，四川大學(xué)陳應(yīng)春&杜瑋團(tuán)隊(duì)和第三軍醫(yī)大學(xué)的歐陽(yáng)勤教授合作，致力于闡明π-Lewis堿催化的基本理論并利用Pd(0)作為新穎高效的π-Lewis堿催化劑實(shí)現(xiàn)系列具有挑戰(zhàn)性的不對(duì)稱反應(yīng)。該研究團(tuán)隊(duì)最近受邀在JACS上撰寫該領(lǐng)域的前瞻性綜述。

1.闡明π-Lewis堿催化機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì)首先通過詳細(xì)的DFT計(jì)算和原位核磁實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Pd(0)可化學(xué)選擇性地與1,3-二烯中的一個(gè)雙鍵形成η²配合物，通過反饋?zhàn)饔锰嵘w系最高占據(jù)分子軌道 (Highest Occupied Molecular Orbital，HOMO)能量 (Scheme 2a and b)。而且，不同于鉬等金屬與烯烴形成緊密的配合物，Pd(0)與烯烴的配位是可逆的，這意味著反應(yīng)完成后無需額外的解離步驟即可獲得有機(jī)產(chǎn)物。這些特性，使得Pd(0)可作為一種新穎高效的π-Lewis堿催化劑促進(jìn)1-苯基-1,3-丁二烯1a與亞胺2a的反應(yīng) (Scheme 2c)。詳細(xì)的對(duì)照實(shí)驗(yàn) (Scheme 2d and 2f)和DFT計(jì)算驗(yàn)證了π-Lewis堿催化途徑, Pd(0)與1a配位形成η²-配合物Int1，通過插烯規(guī)則提高未配位的末端雙鍵的電子云密度，進(jìn)而與亞胺2a發(fā)生加成反應(yīng)。所生成的π-烯丙基鈀中間體INT2經(jīng)異構(gòu)和β-氫消除生成二烯基化產(chǎn)物3a (Scheme 2e)。而傳統(tǒng)的氧化環(huán)化途徑不僅具有更高的過渡態(tài)能量(TS3)而且無法合理解釋Scheme 2f中的轉(zhuǎn)化。

Scheme 2. The Initial Exploration of Palladium(0) as a π-Lewis Base Catalyst

2. Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化電中性1,3-二烯

采用Pd₂(dba)₃/L1可實(shí)現(xiàn)多類共軛二烯1與醛或酮亞胺2的不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)，高立體選擇性地獲得二烯丙胺產(chǎn)物3 (Scheme 3a)。此外，所生成的烯丙基鈀中間體還可經(jīng)分子內(nèi)Tsuji–Trost反應(yīng)生成手性色烷衍生物8和1,3-二胺類化合物10 (Scheme 3b)。而易于水解的N-砜基亞胺9可經(jīng)雙磺酰胺11與醛在四氫吡咯催化下原位制備，再與Pd(0)活化的1,3-二烯反應(yīng)，這可更加高效地生成具有季碳手性中心的1,3-二胺產(chǎn)物13 (Scheme 3c)。除亞胺外，Pd(0)活化1,3-二烯還可進(jìn)攻活性酮，如α-酮酰胺14、吲哚醌16，所得烯丙基中間體再經(jīng)分子內(nèi)N-烯丙基化，或分子間O-烯丙基化生成產(chǎn)物15或17 (Scheme 3d and e)。

Scheme 3. The Development of Asymmetric Reactions of Linear 1,3-Dienes via Pd(0)-p-Lewis Base Catalysis

環(huán)狀1,3-二烯也可與Pd(0)形成HOMO能量升高的η²-配合物，進(jìn)而與氮雜二烯發(fā)生立體多樣性的 (4 + 2)環(huán)化反應(yīng) (Chem. Sci. 2022, 13, 12433)。此外，將鈀介導(dǎo)的經(jīng)典反應(yīng)，如Tsuji?Trost烯丙基化、烯炔環(huán)異構(gòu)化等，同p-Lewis堿活化模式有序結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)多種自動(dòng)串聯(lián)反應(yīng)，從簡(jiǎn)單的原料高效、經(jīng)濟(jì)地構(gòu)建結(jié)構(gòu)和立體多樣的高附加值產(chǎn)物 (ACIE 2022, 61, e202200880; OL 2023, 25, 3682)。

3.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化電中性1,3-烯炔

Pd(0)還可高化學(xué)選擇性地與1,3-烯炔39a中的雙鍵配合，提高炔鍵的親核性，進(jìn)而經(jīng)內(nèi)球模式與亞胺2a發(fā)生插烯加成反應(yīng)，所得烯基鈀中間體INT13異構(gòu)為熱力學(xué)更穩(wěn)定的五元環(huán)鈀物種INT14，進(jìn)而與硼酸或炔烴發(fā)生Suzuki或Sonogashira偶聯(lián)，高立體選擇性地生成四取代烯烴 (Scheme 4a)。而另一潛在的反應(yīng)途徑，即Pd(0)與炔基配位HOMO活化雙鍵而與亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，具有更高的過渡態(tài) (TS8)能量，因此不易于發(fā)生 (Scheme 4b)。

Scheme 4. Pd(0)-Catalyzed Difunctionalization of 1,3-Enynes

4.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化缺電1,3-二烯

4.1 Pd(0)活化直鏈缺電1,3-二烯  不同于電中性1,3-二烯，缺電1,3-二烯通常作為Michael受體與親核試劑發(fā)生1,4-或1,6-共軛加成反應(yīng)。盡管σ-Lewis堿和Ni(0)可被用于催化缺電1,3-二烯與亞胺或活性羰基化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，但存在區(qū)域選擇性和E/Z選擇性差的問題。Pd(0)-π-Lewis堿催化提供了直接HOMO活化缺電1,3-二烯的新策略。Pd(0)與缺電1,3-二烯46的γ,δ-雙鍵形成HOMO能量升高η²-配合物INT15，進(jìn)而促進(jìn)與亞胺或活性酮發(fā)生α-區(qū)域選擇性的MBH反應(yīng) (Scheme 5a)。而通過微調(diào)反應(yīng)條件可使Pd(0)高區(qū)域選擇性地與α,β-雙鍵形成η²-配合物INT16，通過反饋?zhàn)饔檬?em style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">δ-碳由親電性翻轉(zhuǎn)為親核性，從而與親電試劑發(fā)生區(qū)域化學(xué)翻轉(zhuǎn)的MBH反應(yīng) (Scheme 5b)。更為重要的是，缺電1,3-二烯46可由γ,δ-烯烴45在相同反應(yīng)條件下經(jīng)原位氧化脫氫制備，這進(jìn)一步增加了反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性和高效性。

Scheme 5. Asymmetric and Divergent Multicomponent Reaction of 1,3-Enynes via Pd(0) Catalysis

4.2 Pd(0)活化2,4-二烯酸  Pd(0)-π-Lewis堿的電中性催化特性和廣泛的基團(tuán)兼容性，使得我們能直接將2,4-二烯酸用作碳-親核試劑，這是傳統(tǒng)的σ-Lewis堿催化無法實(shí)現(xiàn)的。如Scheme 6a所示，Pd₂(dba)₃/L16與2,4-二烯酸形成的HOMO能量升高的η²-配合物E-INT17可經(jīng)外球模型進(jìn)攻靛紅亞胺，在此過渡態(tài)E-TS9中游離的羧基不僅可活化亞胺，而且固定了反應(yīng)的α-區(qū)域選擇性。所得烯丙基鈀中間體E-INT18經(jīng)E-TS10直接發(fā)生脫羧，以良好的收率和對(duì)映選擇性生成熱力學(xué)穩(wěn)定的單一異構(gòu)體(E,E)-二烯基化產(chǎn)物51。而當(dāng)使用Pd₂(dba)₃/L14催化體系時(shí)，所形成的η²-配合物Z-INT17則經(jīng)內(nèi)球模型進(jìn)攻靛紅亞胺 (Z-TS9)生成五元環(huán)鈀物種Z-INT18，其后異構(gòu)為羧基配合物Z-INT19，再經(jīng)過渡態(tài)Z-TS10脫羧以優(yōu)異的對(duì)映選擇性和Z-選擇性生成 (Z,E)-二烯基化產(chǎn)物52。

醛亞胺2也適用該P(yáng)d(0)催化配體控制的立體多樣性合成。采用配體L17和L10能高效、高立體選擇性地分別生成產(chǎn)物 (E,E)-53和(Z,E)-54 (Scheme 6b)。除了脫羧之外，所得π-烯丙基鈀配合物還可以被甲酸還原，再經(jīng)TMSCHN₂甲基化生成對(duì)映體純的β-氨基酸酯55。β-氨基酯55a經(jīng)去保護(hù)/分子內(nèi)酰胺化/Ullmann偶聯(lián)可以轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的β-內(nèi)酰胺57，其為降膽固醇藥物依折麥布的關(guān)鍵中間體 (Scheme 6c)。

Scheme 6. Pd(0)-Catalyzed Divergent Assemblies of (E,E)?Dienoic Acids and Imines via Ligand-Control

4.3 Pd(0)活化環(huán)狀二烯酮 環(huán)戊二烯酮，尤其是無取代的環(huán)戊二烯酮，因易于二聚化而需原位生成且主要被用于與親雙烯體進(jìn)行Diels–Alder (DA)反應(yīng)。利用Pd(0)-π-Lewis堿催化特性，我們實(shí)現(xiàn)了環(huán)戊二烯酮的系列不對(duì)稱極性翻轉(zhuǎn)反應(yīng)。4-OBoc-2-環(huán)戊烯酮在Pd(0)催化下經(jīng)過氧化加成、去質(zhì)子化、異構(gòu)化歷程原位形成η²-Pd(0)-環(huán)戊二烯酮中間體INT23。在INT23中Pd(0)表現(xiàn)出π-Lewis堿的特性，通過反饋?zhàn)饔檬沟铆h(huán)戊二烯酮HOMO能量升高，從而成功將缺電環(huán)戊二烯酮極性反轉(zhuǎn)成為親核性的2π合成單元。INT23不僅可與多類缺電二烯進(jìn)行DA反應(yīng) (Scheme 7a)，還可與水楊醛亞胺或硝基烯烴發(fā)生加成/Tsuji–Trost串聯(lián)反應(yīng) (Scheme 7b and c)，甚至可與C,N-偶氮甲堿亞胺發(fā)生反電子需求的偶極環(huán)加成反應(yīng)。而且通過配體的改變，可調(diào)控反應(yīng)的非對(duì)映選擇性 (Scheme 7d)。噻吩1,1-二氧化物和?酮也可被Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化而發(fā)生多種反應(yīng) (Scheme 7e)。

Scheme 7. Pd(0)-Catalyzed Divergent Reactions of in situ Generated Cyclopentadienones

5.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化不飽和羰基相連的雜環(huán)化合物

Pd(0)-π-Lewis還可用于HOMO活化缺電芳烴。Pd(0)/L26與缺電烯(炔)基配位后可增強(qiáng)相連吲哚的親核性，進(jìn)而促進(jìn)鈍化吲哚81與亞胺2的不對(duì)稱Friedel–Crafts (FC)反應(yīng)。采用Pd(0)/L27催化體系可通過類似的HOMO活化策略實(shí)現(xiàn)2-烯酮基吡咯83與亞胺2更具挑戰(zhàn)性的遠(yuǎn)程FC反應(yīng)，盡管反應(yīng)位點(diǎn)遠(yuǎn)離配位位點(diǎn)，但依然能獲得優(yōu)異的對(duì)映選擇性 (Scheme 8a)。炔基與Pd(0)配位后，也可通過反饋?zhàn)饔锰岣哌胚岬孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">85的親核性，進(jìn)而與α-氰基查爾酮79發(fā)生FC烷基化/分子內(nèi)Michael加成串聯(lián)反應(yīng)，以優(yōu)異的立體選擇性高效地生成 (3 + 2)環(huán)化產(chǎn)物86。在相同催化條件下，α￠-三氟甲基烯酮與底物85發(fā)生FC反應(yīng)后，會(huì)經(jīng)O-Michael加成生成 (4 + 3)環(huán)化產(chǎn)物87 (Scheme 8b)。

Scheme 8. Pd(0)-HOMO Activation of Unsaturated Carbonyls-Tethered Heteroarenes for Asymmetric FC Alkylation

6.總結(jié)與展望

通過詳細(xì)的理論計(jì)算和對(duì)照實(shí)驗(yàn)，作者闡明了π-Lewis堿催化的基本理論并發(fā)現(xiàn)零價(jià)鈀Pd(0)可以作為新穎高效的π-Lewis堿催化劑。具體來講，Pd(0)與1,3-二烯中的一個(gè)雙鍵形成η²配合物，通過反饋?zhàn)饔锰嵘硪晃磁湮浑p鍵的電子云密度，進(jìn)而與多種親電試劑，如亞胺、活性羰基化合物等發(fā)生插烯加成反應(yīng)。所生成的π-烯丙基鈀中間體可經(jīng)β-氫消除生成二烯基化產(chǎn)物，也可經(jīng)分子內(nèi)或分子間Tsuji–Trost等反應(yīng)，生成雙官能團(tuán)化產(chǎn)物。

這種新型的Pd(0)-π-Lewis堿催化具有良好的基團(tuán)兼容性和廣泛的底物適用性。除中性1,3-二烯外，1,3-烯炔、缺電1,3-二烯、缺電烯(炔)相連的雜環(huán)化合物等都可被Pd(0)活化，使HOMO能量升高，進(jìn)而發(fā)生多種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。通過配體、添加劑和其它反應(yīng)參數(shù)的變化，可實(shí)現(xiàn)化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的調(diào)控，從相同或相似的底物快速地合成多樣性的產(chǎn)物，從而為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。更為重要的是，通過合理的底物設(shè)計(jì)，可將鈀介導(dǎo)的多種經(jīng)典反應(yīng)途徑與新發(fā)展的π-Lewis堿催化策略結(jié)合，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)串聯(lián)催化，從簡(jiǎn)單的底物經(jīng)過一鍋反應(yīng)運(yùn)用單一的鈀催化劑高效綠色地合成復(fù)雜的產(chǎn)物，極大地突出了Pd(0)-π-Lewis堿催化的優(yōu)效性。

盡管在Pd(0)-π?Lewis堿催化方面已經(jīng)取得了良好的進(jìn)展，以下方面可能仍有廣闊的空間值得探索。

6.1 底物適用范圍拓展與機(jī)理探究

Pd(0)-π-Lewis堿可活化多種不飽和體系，進(jìn)而與亞胺、羰基和Michael受體發(fā)生插烯加成反應(yīng)。對(duì)其他親電試劑，如質(zhì)子、鹵離子等的拓展仍值得期待。此外，采用更多不同的偶聯(lián)試劑捕獲第一步插烯加成后形成的Pd(II)物種，也有待探索。多不飽和體系、親電試劑和偶聯(lián)試劑的合理組合，尤其是以多組分反應(yīng)的形式，將顯著豐富產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性。除了以插烯模式活化共軛體系外，利用π-Lewis堿活化更多類型的多不飽和底物，如烯烴和炔烴也有待探索。

6.2 發(fā)展自動(dòng)串聯(lián)催化反應(yīng)

自動(dòng)串聯(lián)催化是一種更加高效和綠色的合成策略，可以由簡(jiǎn)單的底物快速構(gòu)建高附加值產(chǎn)品，具有更好的經(jīng)濟(jì)性和可持續(xù)性。利用鈀的多重催化特性，通過合理的底物和反應(yīng)設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)更多包含π-Lewis堿活化的自動(dòng)串聯(lián)反應(yīng)。

6.3 發(fā)展更多金屬π-Lewis堿催化劑

從理論上講，低價(jià)金屬與烯烴配位時(shí)π-反饋?zhàn)饔幂^強(qiáng)而σ-給予作用較弱時(shí)，就有望作為π-Lewis堿催化劑。探索更多低價(jià)金屬，尤其是廉價(jià)金屬的π-Lewis堿催化特性，不僅可豐富催化劑庫(kù)，還可實(shí)現(xiàn)多種不同的轉(zhuǎn)化。除Pd(0)外，我們目前的探索已表明Ni(0)、Rh(I)、Ir(I)等也具有類似的π-Lewis堿催化特性，但仍需對(duì)機(jī)制和反應(yīng)模式開展更加深入的探索。

6.4 與其他催化體系結(jié)合

將Pd(0)-π-Lewis堿催化與其他催化體系，如有機(jī)催化、光催化、路易斯酸催化等有序結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)單一催化劑無法實(shí)現(xiàn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步拓展應(yīng)用范圍。此外，多重催化可同時(shí)調(diào)節(jié)不同的立體控制因數(shù)，有利于增加產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)的多樣性和復(fù)雜性。