8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷骨架因其獨特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用在藥物分子、生物活性分子以及有機(jī)合成領(lǐng)域，其中三元環(huán)的存在可以降低分子的親脂性以及調(diào)節(jié)N-中心的堿性。目前這類骨架的合成主要方法有Simmons-Smith環(huán)丙烷化、Kulinkovich環(huán)丙烷化、鈀催化分子內(nèi)碳?xì)浠罨?、以及分子?nèi)環(huán)異構(gòu)化實現(xiàn)。但這些多數(shù)都集中在其消旋體的構(gòu)建，以及N上通常需要保護(hù)。

圖1 2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的應(yīng)用及合成方法

近年來，Cu-H催化的烯烴的1，2-氫官能化反應(yīng)取得了飛速的發(fā)展，尤其是在對映選擇性氫胺基化領(lǐng)域，Buchwald課題組做了開創(chuàng)性的并且系統(tǒng)性的工作 (Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1229?1243)。但是與此形成鮮明對比的是，Cu-H催化的異腈的1，1-氫官能化反應(yīng)模式相對單一，這主要是由于形成的甲酰亞胺銅中間體是親核性的，只能發(fā)生親核取代和親核加成反應(yīng)。在此前的報道中，一些過渡金屬諸如Ni，Co，很容易與異腈配位形成亞胺金屬絡(luò)合物。在酸性條件下，這類物種更傾向于異構(gòu)形成一類新型的氨基金屬卡賓(Organometallics., 2003, 22, 2817?2819; Organometallics., 2021, 40, 968?978)，但這類物種活性尚未被廣泛研究。

圖2 實驗設(shè)計

受此啟發(fā)，朱強/羅爽課題組設(shè)計了在銅/手性磷酸催化下，硅烷插入異腈形成的甲酰亞胺銅（I）物種可以有效地異構(gòu)形成α-氨基卡賓銅中間體，隨后與分子內(nèi)烯烴發(fā)成（1+2）環(huán)加成反應(yīng)，從而構(gòu)建含一系列含N?H的2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。

最初，在銅和手性配體的催化條件下，僅使用叔丁醇做質(zhì)子源，反應(yīng)效率非常低，而加入手性磷酸后，反應(yīng)效率則大大提升。隨后在以（R）-C13為最優(yōu)磷酸下，以1-1為模型底物，Cu(OAc)₂·H₂O（10 mol%）為催化劑，PhSiH₃（3.0 equiv）為氫負(fù)來源，PPh₃（20 mol%）為添加劑，H₂O（3.0 equiv）為質(zhì)子源時，可以94:6 er，90%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物2-1（entry 1）。后續(xù)對該反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行了微調(diào)，其中銅催化劑和硅烷是必需的（entry 2-3），手性磷酸缺乏會大大降低產(chǎn)率（entry 4），改變質(zhì)子源和添加劑的當(dāng)量會略微降低反應(yīng)的對映選擇性（entry 5-7）。此外，當(dāng)在空氣中進(jìn)行反應(yīng)時，對映選擇性可提高至95:5 er，收率仍可繼續(xù)保持。這表明了該反應(yīng)的非凡實用性（entry 8）。相反，在Cu-H催化的烯烴的氫官能化反應(yīng)中通常需要在手套箱中進(jìn)行，嚴(yán)格控制無氧和無水條件。

圖3 條件篩選

在最佳條件下，作者首先研究了含有α，α-二乙酯（COOEt）的各種烯基異腈的底物適用性?？傮w來說，在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，絕大多數(shù)底物在此反應(yīng)體系中兼容性較好，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率和較好的對映選擇性得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。除了芐基，對其他端烯取代基諸如H、Me、Ph和 (CH₂)₂Ph等進(jìn)行了探索，仍能以良好的產(chǎn)率形成相應(yīng)的產(chǎn)物2-（15?18），但這些底物的對映選擇性均有所下降。重要的是，除了二取代的端烯之外，環(huán)戊烯和環(huán)己烯取代的α，α-二乙酯異腈也可順利的進(jìn)行反應(yīng)，并以良好的產(chǎn)率和對映選擇性獲得了氮雜三環(huán)產(chǎn)物2?19和2?20。接下來，一些具有對稱的烯丙基取代的異腈底物也被探索，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，一系列具有烯丙基取代的2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷2-（21-23）可以優(yōu)異的收率、對映選擇性以及非對映選擇性被獲得。其中烯丙基的存在可為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化提供可能。

此外，當(dāng)使用外消旋的1?24為底物，（R）-C13為手性磷酸時，非對映異構(gòu)體2-24a和2?24b可以44% 收率，98.5：1.5 er和55% 收率，90：10 er通過柱分離方法分別獲得。僅需要改變手性磷酸構(gòu)型，另一對非對映異構(gòu)體2-24c和2-24d也可分別獲得。因此，所有的四種不同手性的立體異構(gòu)體2?24（a?d）可以很便捷的從外消旋的異腈1?24中獲得，其中，2-25（a-d）也可以相似方法獲得。這些控制實驗也表明了手性磷酸的構(gòu)型是控制環(huán)丙烷構(gòu)型的決定性條件。從手性異腈底物出發(fā)，改變磷酸構(gòu)型，則可高收率的得到相應(yīng)的單一構(gòu)型的產(chǎn)物。

圖4 底物拓展

圖5 底物衍生化

作者也對產(chǎn)物進(jìn)行了一些衍生化，其中環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)可在Pd/C，H₂條件下開環(huán)，控制不同的條件，可分別得到相應(yīng)的N-H，N-Me，N-Et產(chǎn)物。2-8在經(jīng)歷脫羧，酯化兩步過程后，可得到脯氨酸類似物6a和6b。此外，通過對2-24b的還原，再發(fā)生分子內(nèi)mitsunobu反應(yīng)，可以獲得結(jié)構(gòu)新穎的反式雙（三環(huán)）并吡咯烷化合物7。

為了更深入的了解該反應(yīng)的機(jī)制，作者對產(chǎn)物2-19的形成進(jìn)行了DFT計算。在這里，從甲酰亞胺銅（I）物種2?19-A開始，計算了兩種可能的途徑：分步插入過程（紅色途徑）和卡賓插入過程（黑色途徑）。分步過程涉及甲酰亞胺銅（I）物種通過四元環(huán)過渡態(tài)（TS-1，35.6kcal/mol）遷移插入烯烴，形成烷基銅中間體C。然而，該步驟的能壘太高，使得在既定的反應(yīng)溫度下不太可能發(fā)生，從而排除了分步途徑。相反，卡賓過程的能壘為23.7 kcal/mol（TS-I），比分步途徑的能壘低11.9 kcal/mol?；谖覀兊膶嶒炗^察和文獻(xiàn)報道，提出了一種可能的反應(yīng)途徑（圖5a）。首先，銅（I）/CPA絡(luò)合物I迅速與異腈配位，得到中間體II。接下來，硅烷對異腈進(jìn)行親核加成形成配位的CuH中間體III。形成關(guān)鍵的甲酰氨基銅（I）物種IV質(zhì)子化產(chǎn)生中間體V，該中間體可快速異構(gòu)成α-氨基銅卡賓VI。隨后，與分子內(nèi)烯烴發(fā)生（1+2）的環(huán)加成同時構(gòu)成兩個環(huán)。最后，中間體VII的配體交換釋放產(chǎn)物2-1，并重新生成絡(luò)合物I以重新進(jìn)入催化循環(huán)。

圖6 機(jī)理研究

綜上所述，朱強/羅爽課題組報道了在銅/手性磷酸催化下，硅烷插入異腈形成的甲酰亞胺銅（I）物種可以有效地異構(gòu)形成α-氨基卡賓銅中間體，從而與分子內(nèi)烯烴發(fā)成（1+2）環(huán)加成反應(yīng)。這種新型的環(huán)丙烷化方法可在空氣和含水條件下進(jìn)行，并以良好的產(chǎn)率和對映選擇性合成結(jié)構(gòu)多樣化的含N?H的2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。此外，含有兩個手性中心的所有四個立體異構(gòu)體都可以通過外消旋烯基異腈與構(gòu)型相反的手性磷酸從兩個平行反應(yīng)中對映選擇性的獲得。目前該方法不僅為對映選擇性構(gòu)建2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷及其衍生物提供了一種有效的方法，也證明了α-氨基卡賓銅中間體在不對稱合成中的潛力。

廣州健康院朱強研究員、羅爽研究員（理論計算部分）以及李婧博士為共同通訊作者，廣州健康院2022級博士研究生程思迪為文章第一作者。該項目得到了國家自然基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣西自然科學(xué)基金等項目的支持。