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雜芳烴是生物活性分子中普遍存在的結(jié)構(gòu)骨架，其比它們的芳烴對(duì)應(yīng)物具有更好的物理性質(zhì)。特別是，半飽和雜芳烴具有更好的溶解度和較多的sp³碳骨架，這可以有效提高分子的結(jié)合親和力和特異性。然而，由于目前合成方法的限制，此類結(jié)構(gòu)骨架仍然很少見(jiàn)。事實(shí)上，目前半飽和雜環(huán)化合物大多是通過(guò)非模塊化的合成方法艱難地制備出來(lái)的，這就降低了產(chǎn)率并限制了其化學(xué)多樣性。最近，美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種簡(jiǎn)單的、模塊化的雙自由基偶聯(lián)-關(guān)環(huán)方法來(lái)高效構(gòu)建半飽和環(huán)體系。該轉(zhuǎn)化將金屬光氧化還原C(sp²)-C(sp³)交叉偶聯(lián)與分子內(nèi)Minisci型自由基環(huán)化相結(jié)合，快速構(gòu)建了統(tǒng)方法難以合成的多種螺環(huán)、橋環(huán)和取代的飽和環(huán)（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

（圖片來(lái)源：Nature）

作者設(shè)想此偶聯(lián)-關(guān)環(huán)反應(yīng)可能通過(guò)Extended Data Fig. 1所示的機(jī)理進(jìn)行。1）金屬光氧化還原偶聯(lián)：在光照之前，M1被NHC試劑1原位活化得到中間體M2。在光照下，銥光催化劑M3吸收一個(gè)光子，得到激發(fā)的三線態(tài)中間體M4，其隨后氧化M2得到還原的銥絡(luò)合物M5。M2被氧化后可以發(fā)生去質(zhì)子化和β-斷裂，并釋放烷基自由基M6。同時(shí)，Ni⁰絡(luò)合物M7與雜芳基溴M8發(fā)生氧化加成得到芳基Ni^II物種M9。此鎳物種（M9）隨后迅速捕獲自由基中間體M6，生成烷基芳基Ni^III絡(luò)合物M10，并經(jīng)歷還原消除得到關(guān)鍵的烷基吡啶中間體M11和Ni^I絡(luò)合物M12。最后，M12和M5通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移完成了兩個(gè)催化循環(huán)。2）光氧化還原Minisci環(huán)化：當(dāng)使用二醇作為反應(yīng)試劑時(shí)，中間體（羥烷基）吡啶被額外的NHC（1）活化，形成活性中間體M13。當(dāng)使用溴醇作為反應(yīng)試劑時(shí)，需要將三(三甲基硅基)硅烷（M14）加入到反應(yīng)混合物。在光照時(shí)，M3再次被激發(fā)并氧化M13或M14。與上一反應(yīng)階段類似，M14釋放出烷基自由基M16。對(duì)于溴醇參與的反應(yīng)，M16還可以通過(guò)M14的鹵原子轉(zhuǎn)移(XAT)生成。由于使用氯化鋅作為L(zhǎng)ewis酸，可以促進(jìn)Minisci環(huán)化，最終通過(guò)氧化得到產(chǎn)物M18。此外，Ir^II物種M5可以通過(guò)單電子氧化得到M3。

隨后，作者通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選。當(dāng)使用溴醇為雙自由基前體時(shí)，最優(yōu)條件為：雜芳基溴（1 equiv），溴醇（1.4 equiv），NHC（1.4 equiv），吡啶（1.4 equiv），Ir光催化劑（1.5 mol%），NiBr₂?dtbbpy（5-10 mol%），2,2,6,6-四甲基哌啶（1.4 equiv），在MTBE/DMA (1:1, 0.05 M)中，藍(lán)光照射下反應(yīng)2小時(shí)。隨后加入 (TMS)₃SiH（1.0 equiv），ZnCl₂（5 equiv），在MTBE/DMA/MeCN (1:1:4, 0.017 M)中，空氣氛圍下藍(lán)光照射下反應(yīng)12小時(shí)。當(dāng)使用二醇為雙自由基前體時(shí)，最優(yōu)條件為：雜芳基鹵（1.0 equiv），二醇（1.0 equiv），NHC（1.2-1.3 equiv），吡啶（1.2-1.3 equiv），Ir光催化劑（1.5 mol%），NiBr₂?dtbbpy（8 mol%），quinuclidine（1.75 equiv），在MTBE/THF (1:1, 0.05 M)中，藍(lán)光照射下反應(yīng)5小時(shí)。隨后加入NHC（1.6 equiv），吡啶（1.6 equiv），Ir光催化劑（1.5 mol%），quinuclidine（3.0 equiv），ZnCl₂（2.5 equiv），KClO₃（2.0 equiv），在MTBE/DMA (1:1, 0.05 M)中，藍(lán)光照射下反應(yīng)6小時(shí)。

（圖片來(lái)源：Nature）

在發(fā)展了一鍋?zhàn)杂苫h(huán)化反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者對(duì)這兩種反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察。當(dāng)以N-Boc-(S)-2-氨基-4-溴丁醇2為溴醇底物，N-Boc-反式-4-羥基-l-脯氨醇3為二醇底物時(shí)，一系列不同結(jié)構(gòu)以及不同電性的雜環(huán)均可成功實(shí)現(xiàn)環(huán)化，以34-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物4-23（Fig. 2）。其中包括吡啶、喹啉、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并噻吩、噻唑等雜環(huán)均可兼容。值得注意的是，作者利用此方法所合成出的分子骨架在文獻(xiàn)中很少報(bào)道，并且難以用其它方法來(lái)合成。其中結(jié)構(gòu)相似的并環(huán)或橋環(huán)體系通常需要半選擇性的氫化或多步雜環(huán)合成才可構(gòu)建，由此突顯出此策略的優(yōu)勢(shì)。

接下來(lái)，作者考察了雙功能自由基前體的兼容性（Fig. 3）。高興的是，一系列不同取代的溴醇均可作為環(huán)化試劑，以62-74%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物24-27，ent-4。值得注意的是，使用溴醇2的S-對(duì)映體反應(yīng)可以得到含胺的對(duì)映體產(chǎn)物ent-4 (64%，每步80%)，且立體化學(xué)完全保留（96% ee）。此外，不同取代的二醇同樣可以經(jīng)歷區(qū)域選擇性環(huán)化，以21-65%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物24, 25, 29-40。重要的是，通過(guò)改變官能團(tuán)的活化順序，可以使用相同的底物組合生成不同的區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。即首先對(duì)溴醇2進(jìn)行脫溴交叉偶聯(lián)，隨后進(jìn)行脫氧自由基環(huán)化以完全的區(qū)域控制得到7-氨基四氫喹啉產(chǎn)物28（28%，每步收率為52%）。此外，同樣的策略同樣可以適用于其它溴醇底物。值得注意的是，利用此策略可以分別實(shí)現(xiàn)五元、六元、七元雜環(huán)，雙環(huán)雜環(huán)以及螺環(huán)的構(gòu)建。

最后，作者考察了復(fù)雜藥物分子在此環(huán)化反應(yīng)中的兼容性（Fig. 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包括治療囊性纖維化的Lumacaftor半飽和類似物41（40%）、除草劑Haloxyfop P類似物42（31%）以及噻吩X13 43（51%）均可通過(guò)此過(guò)程實(shí)現(xiàn)合成（Fig. 4a）。為了進(jìn)一步證明該反應(yīng)的合成價(jià)值，作者利用此策略，采用一鍋三步的方式制備了抗癌劑Amsacrine 44的部分飽和類似物45（24%）和46（15%）（Fig. 4b）。