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有機(jī)膦官能團(tuán)在調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，其中包括蛋白質(zhì)信號(hào)級(jí)聯(lián)、炎癥、細(xì)胞代謝和基因表達(dá)等。因此，有機(jī)膦化合物廣泛存在于藥物、農(nóng)用化學(xué)品和功能材料中。雖然利用鈀催化、芳基碘鹽以及光氧化還原催化等方法可以實(shí)現(xiàn)芳基C?P(V)鍵的構(gòu)建，但形成相應(yīng)的烷基C?P(V)鍵的方法還有待拓展。近日，美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種通用的，氧化還原可調(diào)控的有機(jī)膦烷基自由基捕獲策略，實(shí)現(xiàn)了C(sp³)?P(V)的構(gòu)建（Figure 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

作者使用簡(jiǎn)單易得的起始原料通過(guò)原位預(yù)活化過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化（Figure 2）。這種模塊化方法利用“即插即用”（“plug-and-play”）策略實(shí)現(xiàn)了C(sp³)-P(V)鍵的構(gòu)建。首先，烷基自由基前體(10)與脫氧噁唑(11, NHC)進(jìn)行快速(~ 30分鐘)、溫和的縮合，生成具有活性的醇加合物(12)。與此同時(shí)，在另一個(gè)單獨(dú)的反應(yīng)瓶中，由廉價(jià)易得的O=P(R)₂H前體(13)和二苯甲醇衍生物(14)可以制備出帶有自由基離去基的不對(duì)稱(chēng)P(III)試劑(15)。隨后作者將這種混合物直接添加到含有活性醇、光催化劑和堿的反應(yīng)瓶中。在450 nm光照射下，達(dá)到了銥光催化劑的長(zhǎng)壽命三線(xiàn)態(tài)。這種高度氧化狀態(tài)使得12 (E_1/2 ^ox≈1.0 V vs SCE in MeCN)易于氧化，隨后通過(guò)去質(zhì)子化得到雜環(huán)自由基(16)。該物種通過(guò)β-裂解產(chǎn)生烷基自由基(17)和惰性的重新芳構(gòu)化NHC副產(chǎn)物。接下來(lái)，17通過(guò)與活化的P(III)物種進(jìn)行可逆的加成形成磷酰基自由基(18)；隨后由弱C?O鍵驅(qū)動(dòng)的不可逆的β-裂解得到脫氧膦化產(chǎn)物(19)和雙芐基自由基(20)。最后，通過(guò)還原RPC（radical polar crossover）(E_1/2 ^red≈?0.77 V vs SCE in MeCN)完成光催化循環(huán)得到碳負(fù)離子(21)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以Boc-保護(hù)的L-苯丙胺醇和亞磷酸二乙酯作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索（Table 1）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)首先使用NHC (1.2 equiv), 吡啶(1.2 equiv), 在TBME中反應(yīng)；隨后加入PPh₃ (2.2 equiv), DIAD (2.2 equiv), HP(O)(OEt)₂ (2.0 equiv), LG (2.2 equiv), 在MeCN中反應(yīng)；接下來(lái)，加入CsOAc (1.0 equiv), [Ir] (1 mol%), 在DMSO/MeCN中450 nm光照射下反應(yīng)6小時(shí)，可以以75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的脫氧膦化產(chǎn)物（entry 1）。控制實(shí)驗(yàn)表明，在不存在光照或光催化劑時(shí)反應(yīng)不發(fā)生（entries 2, 3）。此外，LG的存在對(duì)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（entry 4）。當(dāng)使用有機(jī)光催化劑4CzIPN-tBu代替銥催化劑參與反應(yīng)時(shí)，仍可以以74%的產(chǎn)率得到脫氧膦化產(chǎn)物（entry 6）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Figure 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的一級(jí)醇、二級(jí)醇和連有三元環(huán)的三級(jí)醇均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以43-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物22-42。其中包括還原的氨基酸、雜芳環(huán)、飽和雜環(huán)、烷基鹵等骨架和基團(tuán)均具有良好的兼容性。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化在克級(jí)規(guī)模合成中仍展現(xiàn)出較高的效率（22, 94%; 29, 78%）。此外，不同的膦氫化合物，如亞磷酸酯、二芳基（烷基）氧膦及其相應(yīng)的硫羰基衍生物均可兼容此轉(zhuǎn)化，以52-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物43-45, 47-52。遺憾的是，亞磷酸叔丁酯可能由于立體位阻的原因不能參與反應(yīng)（46）。

最后，作者探索了糖、核苷以及藥物分子在此轉(zhuǎn)化中的普適性（Figure 4）。欣慰的是，吡喃糖、核糖和非天然糖衍生物均可順利參與反應(yīng)，以67-89%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物54-57。此外，含有雜芳基乙烯骨架的類(lèi)固醇阿比特龍（abiraterone）同樣可以以中等產(chǎn)率(58，40%)實(shí)現(xiàn)膦化過(guò)程。其它藥物骨架，包括吲哚美辛（indomethacin）(59, 23%)、那格列奈（nateglinide）類(lèi)似物也同樣可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，(60, 89%)，由此表明該轉(zhuǎn)化在小分子藥物修飾中的潛力。此外，此反應(yīng)對(duì)脫氧尿苷（deoxyuridine）、替格瑞洛（ticagrelor）以及索非布韋（sofosbuvir）等核苷類(lèi)似物同樣兼容，以37-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的膦化產(chǎn)物61-63。這種后期官能團(tuán)化策略為探索核苷衍生的治療方法提供了新的機(jī)會(huì)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）