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在有機分子中引入可追蹤的同位素在化學(xué)、生物學(xué)和材料科學(xué)中有著重要的應(yīng)用。特別是¹⁵N標(biāo)記，其可以在含氮化合物中誘導(dǎo)偶極核磁共振活性，從而使各種強大的分析技術(shù)得以利用（Figure 1A）。鑒于氮雜環(huán)在功能分子尤其是藥物中的普遍存在，以及同位素標(biāo)記在生物分子核磁共振、結(jié)構(gòu)分析、體內(nèi)代謝組學(xué)、機理闡明、溶液態(tài)力學(xué)、自旋超極化等應(yīng)用中的重要意義（Figure 1B），發(fā)展一種直接的氮雜芳烴同位素標(biāo)記方法是非常有價值的。

近年來，骨架編輯領(lǐng)域一直在迅速發(fā)展（Figure 1C）。而直接通過原子交換而不改變其結(jié)構(gòu)形態(tài)的方法仍然很少，盡管不斷有實現(xiàn)這一目標(biāo)的報道出現(xiàn)（Figure 1D,E）。2023年，Levin課題組發(fā)展了一種由二乙烯基二溴前體實現(xiàn)¹³C標(biāo)記苯酚的簡單合成方法（Figure 1F）。最近，美國猶他大學(xué)Matthew S. Sigman, 美國默克公司Charles S. Yeung和美國加州大學(xué)伯克利分校Richmond Sarpong課題組聯(lián)合發(fā)展了芳香族氮雜環(huán)的¹⁴N→¹⁵N同位素交換方法，在溫和條件下以較高的產(chǎn)率和同位素標(biāo)記率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記氮雜環(huán)產(chǎn)物。下載化學(xué)加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

利用作者之前發(fā)展的形式碳原子刪除策略，可以將嘧啶轉(zhuǎn)化為吡唑（Figure 2A），作者認為N-三氟甲磺酰化的嘧啶環(huán)與氨基丙二酸酯親核試劑反應(yīng)時，會經(jīng)歷親核試劑的加成、開環(huán)和閉環(huán)，以實現(xiàn)形式上的氮原子刪除，從而得到3（Figure 2B）。然而，實際反應(yīng)結(jié)果卻得到了N-丙二?；~利德產(chǎn)物4，且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過X-射線單晶衍射得到了證實。作者認為可能是由于丙二烯基片段的C-H酸性較高所引起的。而當(dāng)作者利用天冬氨酸二酯代替氨基丙二酸酯時（Figure 2C），仍可以以高達99%的產(chǎn)率得到6。此類親核試劑也為N-烷基中間體的脫烷基化創(chuàng)造了條件（這在類似的吡啶體系中是史無前例的），從而得到一個交換了氮原子的嘧啶環(huán)（Figure 2D）。

首先，作者對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化（Table 1）（Figure 3A）。當(dāng)使用嘧啶（1.0 equiv），Tf₂O （1.2 equiv），在DCE中室溫反應(yīng)5分鐘后，加入天冬氨酸二甲酯（1.5 equiv），2-溴吡啶（2.0 equiv），在DCE中室溫反應(yīng)20分鐘可以以99%的核磁產(chǎn)率得到相應(yīng)的氮原子交換產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Figure 3）。實驗結(jié)果表明包括4-取代嘧啶（Figure 3B）、5-取代嘧啶（Figure 3C）以及多取代嘧啶（Figure 3D）在內(nèi)的一系列底物均可順利兼容，以30-100%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物18-33。值得注意的是，一系列復(fù)雜的或具有生物活性嘧啶類化合物同樣可以順利實現(xiàn)¹⁴N→¹⁵N同位素交換，以34-80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物34-38（Figure 3E）。此外，嘧啶環(huán)所固有的低親核性經(jīng)常導(dǎo)致分子上的其他更活躍的位點發(fā)生競爭性三氟甲磺?；?，從而阻止所需的反應(yīng)發(fā)生或誘導(dǎo)副反應(yīng)發(fā)生。相對于C5-芳基取代的嘧啶，4-芳基嘧啶底物在雜環(huán)氮原子上具有更大的HOMO系數(shù)，表明其親核性增強。事實上，5-芳基嘧啶底物的HOMOs在雜環(huán)氮原子上的定位效應(yīng)極小（Figure 3F）。5-芳基嘧啶的N-三氟甲磺酰基衍生物在雜環(huán)碳原子上也具有更大的LUMO特征，并且在這些位點上的空間位阻更小，這表明雙親核試劑加成的可能性更高（Figure 3G）。這些數(shù)據(jù)分別由中性和三氟甲磺酰化物種的氮原子和碳原子的Fukui親核性和親電性指數(shù)所證實（Figure 3H）。

高興的是，除了嘧啶之外，吡啶也可以實現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化，得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記吡啶產(chǎn)物（Figure 4）。雖然該反應(yīng)在室溫下是成功的，但在-78 ^oC下進行可以顯著提高反應(yīng)效率（Figure 4A），以61-100%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁴N→¹⁵N同位素交換吡啶產(chǎn)物39-51（Figure 4B）。此外，一系列含有吡啶雜環(huán)的復(fù)雜分子和生物活性分子（tradipitant, etoricoxib, noretoricoxib, etofibrate, nifenazone）均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以66-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記吡啶產(chǎn)物（Figure 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在實現(xiàn)氮原子交換后，使用溫和的酸洗來去除未反應(yīng)的起始原料則可分離出具有高同位素標(biāo)記純度的吡啶產(chǎn)物（Figure 5）。例如，對于底物43’, 45’和59’，可以利用此方法可以有效的提高同位素標(biāo)記純度。最后，為了闡明中等同位素標(biāo)記率和高同位素標(biāo)記率的底物結(jié)構(gòu)特征，作者進行了DFT計算。計算結(jié)果表明隨著N-C6距離的增加，氮原子變得更親核，從而更有效地進行三氟甲磺酰化。此外，更長的N-C6鍵也表明氮的空間位阻降低，可進一步促進三氟甲磺?；?。

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