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非連續(xù)手性片段廣泛存在于天然產(chǎn)物、手性藥物和生物活性分子中。然而，目前的不對稱催化方法主要集中在單一手性單元或者連續(xù)手性單元的構(gòu)建，對于含非連續(xù)手性單元的分子骨架的高效不對稱合成卻鮮有報道。一般而言，手性催化劑（電子效應(yīng)、空間效應(yīng)和次級相互作用等）對手性中心的誘導作用隨著距離變遠而迅速減弱，手性催化劑往往需要更加復雜的手性骨架、立體、電子和誘導效應(yīng)來同時控制兩個非連續(xù)的手性中心。因此，隨著兩個手性中心之間的距離變大，催化劑雙手性誘導的難度就會顯著地提升。時至今日，對于含間隔超過3個碳原子的非連續(xù)手性中心的分子骨架（1,n-非連續(xù)手性中心，n≥5）的一步不對稱催化合成尚未報道。近年來，雙金屬協(xié)同催化策略在反應(yīng)活性和立體選擇性方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，成功實現(xiàn)了一系列連續(xù)雙手性片段的高效精準構(gòu)建，并進一步拓展到部分具有特殊結(jié)構(gòu)的1,3-和1,4-非連續(xù)雙手性片段的立體發(fā)散性合成（圖1a）。基于雙金屬協(xié)同催化機制，將催化劑遷移接力新策略用于第二個遠程手性中心的立體控制是一種理論可行的不對稱構(gòu)建遠程非連續(xù)手性中心的催化合成策略。首先，含有接力單元的底物與第一種手性金屬催化劑絡(luò)合，催化劑靠近第一個手性位點并形成多種可以相互轉(zhuǎn)化的手性中間體；隨后，手性金屬催化劑依賴于位阻或者熱力學驅(qū)動通過接力單元向遠離第一個手性位點的方向遷移；最后，與第二種手性金屬催化劑控制的親核試劑結(jié)合，即可得到含遠程非連續(xù)手性中心的分子骨架（圖1b）。張萬斌團隊長期致力于雙金屬協(xié)同催化體系的開發(fā)并成功用于多種連續(xù)手性中心的立體發(fā)散性合成（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749.），并與麻生明院士團隊合作，利用雙手性金屬協(xié)同催化體系開展了聯(lián)烯化合物的不對稱催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680）。近日，上海交通大學張萬斌團隊與上海有機所麻生明院士團隊結(jié)合碳碳雙鍵接力策略和雙金屬協(xié)同催化策略，成功實現(xiàn)了含1,5-非連續(xù)聯(lián)烯軸手性與碳中心手性的分子骨架的不對稱催化合成。此外，通過任意組合Pd/Cu協(xié)同催化體系中兩種催化劑配體的構(gòu)型，該催化體系即可實現(xiàn)含1,5-非連續(xù)手性中心的手性聯(lián)烯的立體發(fā)散性合成（圖1c）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

圖1 基于C=C接力策略的Pd/Cu協(xié)同催化1,5-雙手性誘導模型

基于雙金屬協(xié)同催化的雙手性誘導機制，從相同的底物出發(fā)，僅僅通過改變催化劑配體的構(gòu)型即可獲得含1,5-非連續(xù)手性中心的手性聯(lián)烯化合物3aa的全部四種立體異構(gòu)體，且反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率（76%-92%）和優(yōu)秀的非對映選擇性和對映選擇性（10:1-14:1 dr和98%->99% ee）（圖2，左側(cè)）。此外，通過使用鏈狀亞胺酯4作為親核試劑前體，作者也成功實現(xiàn)了含有遠程軸手性聯(lián)烯單元的手性氨基酸衍生物5的立體發(fā)散性合成（圖2，右側(cè)）。

圖2 立體發(fā)散性合成

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列含遠程碳中心手性單元的手性聯(lián)烯產(chǎn)物[(R_a,S)-3aa-3da和(S_a,S)-3aa-3da]以較高的收率合成，且具有優(yōu)秀的立體選擇性（圖3）。值得注意的是，反應(yīng)以非對映發(fā)散的形式進行，各組非對映異構(gòu)體之間沒有表現(xiàn)出明顯的產(chǎn)率或者選擇性上的差異，很好地展示了該Pd/Cu協(xié)同催化體系對于優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物和非優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物都具有很好的兼容性。此外，針對具有較小位阻的一級烷基取代的三烯底物（1e-1g），反應(yīng)仍能以中等的收率以及良好至優(yōu)秀的立體選擇性獲得相對應(yīng)的期望產(chǎn)物[(R_a,S)-3ea-3ga和(S_a,S)-3ea-3ga]。當存在額外手性元素時[(S)-1i]，該催化體系依舊保持了較高的手性誘導能力，得到的兩個異構(gòu)體之間沒有表現(xiàn)出明顯的產(chǎn)率與立體選擇性上的差異[(S,R_a,S)-3ia和(S,S_a,S)-3ia]。此外，當使用大位阻叔丁基取代的三烯1h作為底物時，通過細微的條件優(yōu)化，反應(yīng)可以以79%的產(chǎn)率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值得到含1,5-非連續(xù)手性中心的手性聯(lián)烯化合物(R_a,S)-3hc。以此優(yōu)化后的條件對親核試劑開展適用性研究，大部分反應(yīng)都能以94%以上的產(chǎn)率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值取得期望的產(chǎn)物[(R_a,S)-3hd-3hk和(S_a,S)-3hd-hk]，展現(xiàn)了Pd/Cu協(xié)同催化的1,5-雙手性誘導模型優(yōu)秀的雙手性控制能力。

圖3 底物適用性研究

隨后，通過對氧化加成過程以及親核取代過程的理論計算，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的最佳路徑與傳統(tǒng)烯丙基取代反應(yīng)機理有著較大的區(qū)別（圖4）：a，通過比較各種氧化加成路徑的能壘，經(jīng)由Pd-烯絡(luò)合物Int-1c的1,5-氧化加成過程具有最低的反應(yīng)能壘[(R_a)-TS-1c，17.31 kcal/mol]，生成中間體(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；b，通過比較各種親核取代路徑的能壘，經(jīng)由中間體C^3,4,5-η³-Int-2a的共軛親核取代過程具有最低的反應(yīng)能壘[TS-2a，7.88 kcal/mol]。

圖4 氧化加成過程以及親核取代過程的理論計算研究

為了驗證1,5-氧化加成機理，作者將溴代二烯(Z)-6和(E)-6以及聯(lián)烯醋酸酯(R_a)-7和(S_a)-7分別投入到反應(yīng)體系中，結(jié)果顯示溴代二烯6完全不參與反應(yīng)，而聯(lián)烯醋酸酯7得到了相應(yīng)的產(chǎn)物（圖5）。由于兩類底物與Pd催化劑氧化加成后理論上產(chǎn)生幾乎相同的烯丙基鈀中間體，上述結(jié)果證明了氧化加成過程對反應(yīng)活性具有重要的影響。結(jié)合三烯1h在相同條件下的反應(yīng)結(jié)果[圖3，(R_a,S)-3ha]，該控制實驗證明了末端雙鍵在該反應(yīng)的氧化加成過程起到了至關(guān)重要的作用，證實了1,5-氧化加成過程的合理性。

圖5 涉及氧化加成過程的機理實驗研究

基于以上結(jié)果，合理的催化循環(huán)如下：a，原位產(chǎn)生的活性0價Pd催化劑優(yōu)先與三烯底物1h的末端雙鍵配位，進而發(fā)生1,5-氧化加成過程，生成含有軸手性聯(lián)烯片段的烯丙基鈀中間體(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；b，相對穩(wěn)定的(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c中的Pd物種向著大位阻的叔丁基取代基遷移，生成熱力學不穩(wěn)定的C^1,2,3-η³-Int-2a；c，最后，由Cu催化劑、親核試劑前體以及堿共同產(chǎn)生的活性親核物種Nu以共軛親核取代的方式進攻中間體C^1,2,3-η³-Int-2a，生成期望的目標產(chǎn)物(R_a,S)-3hc。

圖6 推測的機理