小分子藥物已過時(shí)？顯然沒有！
隨著抗體、基因療法、細(xì)胞療法等新興藥物模式的興起，小分子藥物一度被認(rèn)為即將過時(shí)，事實(shí)上，小分子藥物仍有其不可替代性，相對(duì)生物制劑來說，小分子在生產(chǎn)制造、運(yùn)輸、患者依從性、可用靶點(diǎn)范圍、免疫原性等方面仍具有明顯優(yōu)勢。
在全球范圍內(nèi)的上市藥物中，小分子藥物的占比仍然高達(dá)近90%。而在2023年前三季度FDA批準(zhǔn)的40個(gè)新藥中，也有21個(gè)小分子。
下面就讓我們一起盤點(diǎn)小分子藥物中的優(yōu)等生，看看在銷售榜單中的top 10都有哪些明星分子。
根據(jù)Arizona大學(xué)Jon Njardarson課題組的統(tǒng)計(jì)，2022年前十大銷售額的小分子藥物總計(jì)銷售超966億美元，治療領(lǐng)域涵蓋病毒感染、心血管、腫瘤等。
從公司來看，輝瑞不愧為小分子藥物開發(fā)先驅(qū)，共有4款藥物入圍前十，其次是BMS，有阿哌沙班、來那度胺兩款小分子藥進(jìn)入前十，合計(jì)貢獻(xiàn)217億美元營收。
表1, 2022銷售額 top 10小分子藥物
01
奈瑪特韋（Paxlovid，Nirmatrelvir）
由輝瑞研發(fā)的一款3CL蛋白酶抑制劑，可以抑制3CL蛋白酶的作用，從而阻止新冠病毒后續(xù)的一系列復(fù)制活動(dòng)。在臨床試驗(yàn)中，Paxlovid可將新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率降低89%。該藥于2021年12月成為首款獲得FDA緊急批準(zhǔn)的新冠口服藥，上市第一年，銷售額便達(dá)到了189億美元，一舉超越阿哌沙班成為最暢銷小分子藥物。奈瑪特韋是在先前開發(fā)的針對(duì)非典（SARS）的特效藥PF-00835231基礎(chǔ)上改造得來，輝瑞的研究人員發(fā)現(xiàn)，PF-00835231與SARS-CoV的結(jié)合位點(diǎn)，同樣存在于新冠病原SARS-CoV-2，這意味著PF-00835231也許對(duì)新冠病毒同樣有效，經(jīng)測試證明確實(shí)如此，但靜脈注射劑型太過繁瑣，輝瑞便對(duì)PF-00835231進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化并引入三氟乙酰胺基團(tuán)，提高了生物利用度，使其可通過口服吸收。
圖1，由SARS特效藥改造得到SARS-CoV-2特效藥Paxlovid
02
阿哌沙班（Eliquis，apixaban）
由BMS和輝瑞公司聯(lián)合研發(fā)的一種新型凝血因子Xa（Factor Xa）抑制劑，分別于2011和2012年在歐洲和美國上市，用于患者術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）預(yù)防及房顫患者腦卒中預(yù)防。雖然專利還未到期（2026年），但2022年銷售額同比2021年仍降低了約30%，為117億美元。阿哌沙班由BMS經(jīng)過高通量篩選優(yōu)化得到，對(duì)人FXa的Ki 0.08 nM，對(duì) FXa 的選擇性比其他人凝血蛋白酶高 30000 倍以上。與維生素K拮抗劑華法林等相比，阿哌沙班具有療效更好，安全性更高的特點(diǎn)。
圖2, 阿哌沙班的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程
03
必妥維（Biktarvy）
由吉利德科學(xué)公司研發(fā)，于2018年獲FDA批準(zhǔn)上市的用于治療HIV的三合一復(fù)方新藥，含有比克替拉韋（bictegravir）50mg/恩曲他濱（emtricitabine）200mg/丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide）25mg，bictegravir是HIV-1整合酶抑制劑，emtricitabine和tenofovir alafenamide都是核苷類似物，用作逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。2020/2021/2022年的銷售額分別為72.59億、86.24億、103億美元，放量十分迅速。恩曲他濱和丙酚替諾福韋在2003和2015年就已經(jīng)上市，只有比克替拉韋為Biktarvy復(fù)方新藥中的NME成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與多替拉韋（Dolutegravir， GSK開發(fā)的HIV藥物）類似，同為整合酶抑制劑，但Biktarvy安全性更佳。
圖3, Bictegravir（BIC）和Dolutegravir（DTG）
04
來那度胺（Revlimid, Lenalidomide）
來那度胺由新基制藥開發(fā)，是老藥新用的經(jīng)典案例，前身是臭名昭著的“反應(yīng)停“沙利度胺。上世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗癌療效，對(duì)其進(jìn)行分子改造后得到來那度胺，后者于2005年獲批上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生異常綜合征（MDS）等疾病。該藥2020/2021/2022年的銷售額分別為121億、129億、100億美元，2023年進(jìn)一步降至61億美元，但上市至今累計(jì)銷售額已達(dá)1050億美元。后來，經(jīng)過更廣泛的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)來那度胺是通過分子膠水的機(jī)制誘導(dǎo)E3連接酶Cereblon (CRBN) 降解靶蛋白來發(fā)揮治療作用，由此開發(fā)出了一項(xiàng)全新的小分子藥物技術(shù)—蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），其能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)小分子藥物難以靶向不可成藥靶點(diǎn)的缺陷，誘導(dǎo)致病蛋白的降解。
05
恩格列凈（Jardiance, Empagliflozin）
由勃林格殷格翰公司研發(fā)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，于2014年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于控制2型糖尿病成人患者的血糖和降低患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2主要在腎臟表達(dá)，負(fù)責(zé)從腎小管腔重吸收過濾后的葡萄糖和鈉，當(dāng)SGLT2被抑制后，腎臟對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收都會(huì)減少，降低體內(nèi)血糖濃度。該藥2020/2021/2022年銷售額為41.08億、58.29億、82.15億美元。
06
伊布替尼（Imbruvica，Ibrutinib）
該藥于2013年在美國上市，是全球首個(gè)BTK共價(jià)抑制劑，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）等血液腫瘤。然而，伊布替尼作為一代抑制劑，對(duì)BTK選擇性不夠好，存在脫靶效應(yīng)，并可能抑制其他具有相同保守的Cys殘基的激酶從而導(dǎo)致過敏和腹瀉等不良反應(yīng)。
圖6, 已上市的BTK抑制劑結(jié)構(gòu)該藥2020/2021/2022年銷售額為94.42億、97.77億、83億美元，核心專利將于2026年到期，但由于澤布替尼和其他后來者的強(qiáng)力競爭，伊布替尼的市場急劇下滑，2023年銷售額僅為36億美元。而2022年剛獲FDA批準(zhǔn)的澤布替尼，2023年銷售額已達(dá)到13億美元。
07
多替拉韋（Tivicay，Dolutegravir）
由GSK和ViiV Healthcare共同研發(fā)，與bictegravir一樣，是HIV整合酶抑制劑，阻斷HIV病毒DNA整合來限制HIV的復(fù)制，于2013年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。多替拉韋還是GSK其他三款HIV產(chǎn)品——Triumeq(多替拉韋/阿巴卡韋/拉米夫定)、Juluca(多替拉韋/利匹韋林）和Dovato（多替拉韋/拉米夫定)的成分之一，該藥2022年銷售額達(dá)到了81億美元。在dolutegravir之前，已經(jīng)有raltegravir、elvitegravir等整合酶抑制劑上市，對(duì)整合酶藥物結(jié)合口袋的構(gòu)效關(guān)系研究也已經(jīng)比較清楚，于是鹽野義和GSK的研究人員在總結(jié)前期發(fā)表的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入氧原子設(shè)計(jì)了化合物5，以增強(qiáng)化何物對(duì)整合酶的結(jié)合能力，之后又對(duì)生物利用度、半衰期和突變體結(jié)合活性進(jìn)行了優(yōu)化，得到了dolutegravir，半衰期為6 h，生物利用度達(dá)到了34%。
圖7, Dolutegravir（3）結(jié)構(gòu)優(yōu)化歷程
08
Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)
由福泰制藥研發(fā)，于2019年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療6歲及以上囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）的基因至少有一個(gè)F508del突變或其它有效突變的囊性纖維化（cystic fibrosis, CF）患者。Trikafta由三個(gè)小分子復(fù)方組成，他們同時(shí)結(jié)合致病的CFTR突變蛋白，彼此之間有協(xié)同作用，elexacaftor是新一代CFTR蛋白校正劑，幫助恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能；tezacaftor幫助組裝和運(yùn)輸CFTR蛋白至細(xì)胞表面來增強(qiáng)它的功能，ivacaftor則通過增加位于細(xì)胞表面CFTR通道的開放率（門控通道），提高CFTR蛋白的活性，增加氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)。三種分子聯(lián)合應(yīng)用能增加CFTR蛋白的數(shù)量并增強(qiáng)蛋白的功能。
圖8，Trikafta含有的三個(gè)小分子結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)制囊性纖維化是一種遺傳性疾病，由CFTR的基因突變引起，在美國有3萬多名囊性纖維化患者，全世界約有7萬名患者。Trikafta則是福泰制藥的當(dāng)家產(chǎn)品，該藥在2020/2021/2022/2023年銷售額分別為39億、57億、76億、89億美元，年均增長率達(dá)32%，在2023年更是貢獻(xiàn)了福泰全年總營收的90%。
09
利伐沙班（Xarelto，Rivaroxaban）
利伐沙班由拜耳制藥開發(fā)，為首個(gè)上市的Factor Xa抑制劑（分別于2008和2011年在歐洲和美國獲批），它通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。Bayer于1998年便啟動(dòng)了直接抑制FXa小分子抗凝藥物研發(fā)項(xiàng)目，經(jīng)過高通量篩選20萬化合物后得到了一個(gè)IC50為70 nM、選擇性抑制FXa體外酶活的苗頭化合物，并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提升抑制活性和口服生物利用度，最終優(yōu)化得到含有吡咯烷酮結(jié)構(gòu)的利伐沙班，IC50為0.7 nM，口服生物利用度接近60%。
10
恩雜魯胺（Xtandi, Enzalutamide）
由美國Medivation公司研發(fā)，是一款成功的me-better的非甾體雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑，于2012年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療去勢性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌。最初的藥化工作是由UCLA大學(xué)的Jung和Memorial Sloan-Kattering癌癥中心的Sawyers合作進(jìn)行, Jung等以藥物尼魯米特和雄激素激動(dòng)劑RU59063為出發(fā)點(diǎn), 試圖優(yōu)化得到AR拮抗劑，最終從合成的200多個(gè)化合物中優(yōu)選出恩雜魯胺。圖10 恩雜魯胺及其先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)恩雜魯胺2020/2021/2022年銷售額51億、56.36、62億，銷售額仍處于穩(wěn)定爬坡中。Wong PC, Pinto DJ, Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):478-92.Owen DR, Allerton CMN, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593.Liu J, Chen C, Wang D, Zhang J, Zhang T. Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem. 2021 May 5;217:113329.Perzborn, E., Roehrig, S., Straub, A.et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 10, 61–75 (2011).https://www.xareltohcp.com/Fiedorczuk K, Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022 Oct 21;378(6617):284-290.
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