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含芐位手性中心的骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物以及生物活性分子中。因此，開發(fā)一種簡(jiǎn)單又高效的方法實(shí)現(xiàn)芐位手性中心的構(gòu)建具有重要的意義，也引起了有機(jī)合成化學(xué)家的極大研究興趣。過(guò)渡金屬催化的二級(jí)芐基底物的不對(duì)稱芐基取代反應(yīng)是構(gòu)建芐位手性中心最為直接與有效的方法之一。在過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱芐基取代反應(yīng)中，η³-芐基金屬中間體的形成涉及去芳構(gòu)化過(guò)程，需要克服較高的反應(yīng)能壘，導(dǎo)致該反應(yīng)發(fā)展嚴(yán)重滯后。更具有挑戰(zhàn)性的是，二級(jí)芐基底物的不對(duì)芐基取代反應(yīng)還面臨著β-H消除副反應(yīng)和手性控制難等問(wèn)題，目前還沒(méi)有行之有效的解決方法。上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌課題組長(zhǎng)期深耕于雙金屬催化體系的開發(fā)（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc. 2021,143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021,60, 24941; CCS Chem. 2021, 4, 1720; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838），成功應(yīng)用于不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)與聯(lián)烯取代反應(yīng)中，解決了連續(xù)手性中心與非連續(xù)手性中心立體控制難的痛點(diǎn)。近來(lái)，雙手性金屬協(xié)同催化在調(diào)控反應(yīng)活性與實(shí)現(xiàn)手性中心精準(zhǔn)構(gòu)建方面提供了有效的策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086）。在此，作者通過(guò)對(duì)金屬與手性配體的匹配性與兼容性的精準(zhǔn)調(diào)控，開發(fā)了一個(gè)Pd/Cu雙手性金屬協(xié)同催化體系，率先實(shí)現(xiàn)了立體發(fā)散性芐基取代反應(yīng)，成功克服了外消旋二級(jí)芐基底物的β-H消除與芐位手性中心立體控制難的問(wèn)題。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

作者首先選擇了外消旋的1-(2-萘基)乙基碳酸甲酯1a與醛亞胺甲酯2a為模板底物對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了篩選（圖1a），實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以軸手性的雙膦配體(S)-MeO-BIPHEP作為金屬鈀鹽的配體，二茂鐵噁唑啉配體L1作為金屬銅鹽的手性配體，碳酸鉀為堿，THF為溶劑，在50 °C下反應(yīng)24 h，可以以34%產(chǎn)率，11:1的dr值與99% ee值得到芐基取代的目標(biāo)產(chǎn)物，但同時(shí)伴隨著34%β-H消除的副產(chǎn)物生成。當(dāng)金屬鈀鹽的抗衡陽(yáng)離子使用非配位型的BF₄負(fù)離子時(shí)，可以將目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率提高至84%，同時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的立體選擇性基本保持不變，且β-H消除的副產(chǎn)物基本得到了抑制（圖1b），說(shuō)明非配位型的抗衡陰離子對(duì)調(diào)控反應(yīng)選擇性也起到了至關(guān)重要的作用。進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以2-甲氧基乙酸根作為芐基底物的離去基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可以以82%產(chǎn)率，>20:1 dr值與>99% ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖1c）。

圖1. Pd/Cu雙金屬催化體系反應(yīng)條件的篩選

在此條件下，從相同起始原料出發(fā)，作者僅僅通過(guò)改變手性Pd催化劑與手性銅催化劑構(gòu)型的組合方式，就可以方便的實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物所有四個(gè)立體異構(gòu)體的精準(zhǔn)合成，即產(chǎn)物的立體發(fā)散性合成（圖2）。

圖2. 產(chǎn)物的立體發(fā)散性合成

在最優(yōu)條件下，作者首先研究了外消旋二級(jí)芐基醋酸酯的底物范圍，發(fā)現(xiàn)萘環(huán)上含有供電子基團(tuán)與吸電子基團(tuán)的底物都可以兼容該反應(yīng)體系，以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率和優(yōu)異的dr值與ee值給出相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（3b-3f）。同時(shí)，含有多環(huán)芳烴或者雜環(huán)芳烴的底物，如蒽、菲、苯并噻吩、吲哚、喹啉、喹喔啉和苯并吡唑均可參與反應(yīng)，以37-83%的產(chǎn)率和高的對(duì)映與非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（3g-3n）。值得注意的是，作者對(duì)于單環(huán)芳烴的反應(yīng)活性進(jìn)行了研究，并且發(fā)現(xiàn)噻吩、吡咯、噻唑和噁唑均能以中等的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性獲得產(chǎn)物（3o-3s）。而對(duì)于簡(jiǎn)單的苯環(huán)類底物，在該P(yáng)d／Cu體系下只能以35%的產(chǎn)率獲得外消旋的產(chǎn)物（3t）。而對(duì)于芐位含有不同烷基取代的1-(2-萘基)烷基醋酸酯底物也能順利地參與反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率和高的對(duì)映與非對(duì)映選擇性獲得產(chǎn)物（3u-3y）。另外，部分由藥物分子和天然產(chǎn)物衍生而來(lái)的二級(jí)芐基酯底物也能兼容該反應(yīng)體系（3z-3aaa）。

對(duì)于親核試劑的范圍進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)一系列從天然和非天然氨基酸中衍生而來(lái)的醛亞胺甲酯均可以順利地參與反應(yīng)，以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率和高的對(duì)映與非對(duì)映選擇性給出相應(yīng)的芐基取代產(chǎn)物（3ab-3an）。值得注意的是，醛亞胺酰胺2d也能與此體系兼容，并以73%的收率，>20:1的dr值和98%的ee值給出產(chǎn)物3ad。其中，含有不同官能團(tuán)取代的親核試劑，如硫醚基、烯基、炔基、酯基與烷氧基等（3ai-3an），都可以很好的兼容該反應(yīng)體系，以中等以上產(chǎn)率與高的立體選擇性獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。此外，以環(huán)狀酮亞胺甲酯作為親核試劑，反應(yīng)也能以72%產(chǎn)率，11:1的dr值與>99% ee值得到產(chǎn)物（3ao）。

圖3. 底物范圍

為了檢驗(yàn)該方法的實(shí)用性，作者隨后將該反應(yīng)放大至克級(jí)規(guī)模，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)仍然能以73%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(S,R)-3a且對(duì)映和非對(duì)映選擇性均保持不變（圖4）。此外，該目標(biāo)產(chǎn)物也可以進(jìn)行一系列不同的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，得到不同類型的骨架分子。例如，產(chǎn)物中的酯基通過(guò)LiAlH₄的還原可以轉(zhuǎn)化為β-氨基醇（5a），后者在Boc₂O和DMAP的作用下可以進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化為噁唑烷酮（6a）；產(chǎn)物中的氨基可以與氨基酸或者羧酸進(jìn)行縮合，轉(zhuǎn)化二肽或者酰胺類化合物；也可以進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到硫代乙內(nèi)酰胺與四氫異喹啉，且產(chǎn)物的對(duì)映與非對(duì)映選擇性基本維持不變（圖4）。

圖4. 克級(jí)反應(yīng)與產(chǎn)物的衍生

隨后，為了深入理解該反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究（圖5）。研究發(fā)現(xiàn)，光學(xué)純的(R)-1e，(S)-1e和外消旋的(rac)-1e三者都可以順利參與反應(yīng)，并且最終均能以良好的收率和立體選擇性得到相同產(chǎn)物(S,R)-3a，但(R)-1e的反應(yīng)速率略快于(S)-1e（圖5a-5b）；此外，光學(xué)純的(R)-1e與(S)-1e在反應(yīng)過(guò)程中，其回收的芐基底物的對(duì)映選擇性基本保持不變（圖5c）。這些現(xiàn)象表明該反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化（DyKAT）過(guò)程。

圖5.反應(yīng)機(jī)理研究

為了進(jìn)一步了解該反應(yīng)的機(jī)理，作者隨后又對(duì)整個(gè)反應(yīng)的過(guò)程進(jìn)行了理論計(jì)算的研究（圖6）。在之前的文獻(xiàn)報(bào)道中，鈀催化劑與芐基底物的氧化加成形成η³-芐基鈀中間體可能存在兩種可能的路徑，一種是類似Tsuji-Trost反應(yīng)類型（Pathway A），另一種是類似于S_N2取代反應(yīng)（Pathway B）。DFT計(jì)算表明，該反應(yīng)通過(guò)Pathway A形成η³-芐基鈀中間體是更為可行的；且η³-芐基鈀中間體Int1-1和Int1-3之間的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)與體系中零價(jià)鈀的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)互相轉(zhuǎn)化(TS2)，這進(jìn)一步揭示了該反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化（DyKAT）過(guò)程。

圖6. Pd/Cu雙金屬催化的不對(duì)稱芐基取代DFT計(jì)算結(jié)果