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有機(jī)化學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)能夠從豐富且穩(wěn)定的起始原料形成新C-C鍵的合成方法。醇是一種富含C(sp³)的天然官能團(tuán)，在天然和商業(yè)來(lái)源中普遍存在。兩個(gè)醇片段之間的單官能團(tuán)交叉偶聯(lián)將能夠獲得前所未有的化學(xué)空間（圖1A）。

圖1. 反應(yīng)設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：Science）

作者最近報(bào)道了使用N-雜環(huán)卡賓(NHC)鹽對(duì)醇進(jìn)行光氧化還原原位脫氧（Nature, 2021, 598, 451-456）。該平臺(tái)已用于激活一種醇結(jié)構(gòu)單元，將其轉(zhuǎn)化為瞬態(tài)烷基自由基，然后能夠與各種配偶體形成新鍵。預(yù)計(jì)這些NHC試劑可用于同時(shí)激活同一燒瓶?jī)?nèi)的兩個(gè)醇砌塊，為高度模塊化的交叉醇偶聯(lián)提供基礎(chǔ)。此外，無(wú)論醇取代模式如何，NHC-醇加合物都會(huì)快速淬滅光催化劑的激發(fā)態(tài)，這防止了一種偶聯(lián)配偶體相對(duì)于另一種偶聯(lián)配偶體的優(yōu)先消耗。盡管如此，反應(yīng)途徑將通過(guò)兩種不同自由基的中介進(jìn)行，這種情況通常會(huì)導(dǎo)致重組和歧化產(chǎn)物的復(fù)雜混合物。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。    

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，作者試圖利用過(guò)渡金屬在空間基礎(chǔ)上穩(wěn)定和區(qū)分烷基自由基的能力。金屬-烷基鍵的強(qiáng)度隨著烷基取代度的增加而降低。這種特性導(dǎo)致“自由基分選”效應(yīng)，其中兩個(gè)自由基中取代程度較低的被選擇性捕獲，從而形成更穩(wěn)定的金屬-烷基絡(luò)合物。此外，合適的金屬催化劑不僅具有分選自由基的潛力，而且還可以通過(guò)雙分子均裂取代（S_H2）介導(dǎo)C(sp³)-C(sp³)鍵的形成。自由基分選和S_H2的結(jié)合可以成功介導(dǎo)兩個(gè)瞬時(shí)烷基自由基之間的交叉選擇性C(sp³)-C(sp³)偶聯(lián)（圖1B）。 

反應(yīng)機(jī)制如圖2所示。兩種醇將與苯并噁唑鎓1 (NHC-1)預(yù)混合，同時(shí)在單個(gè)反應(yīng)容器中形成兩種 NHC-醇加合物。隨后任一加合物與合適光催化劑的激發(fā)態(tài)結(jié)合將導(dǎo)致通過(guò)氧化-去質(zhì)子化和β-斷裂形成相應(yīng)的烷基自由基。溫和的氧化劑可以快速轉(zhuǎn)變還原的光催化劑，使其恢復(fù)到Ir(III)基態(tài)并引發(fā)第二次光氧化，產(chǎn)生替代的烷基自由基。一旦形成，烷基自由基將通過(guò)合適的金屬催化劑進(jìn)行分類，并隨后進(jìn)行C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)。    

圖2. 可能的反應(yīng)機(jī)制（圖片來(lái)源：Science）

首先，作者將優(yōu)化的重點(diǎn)放在仲（2°）醇與甲醇的交叉偶聯(lián)上。只需在弱堿性條件下將兩種醇底物與NHC鹽1混合，然后直接添加原位生成的S_H2催化劑 Tp*Ni(acac)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy) PF₆、奎寧丁、過(guò)氧化苯甲酰和二甲基亞砜 (DMSO)在藍(lán)色發(fā)光二極管(LED)照射1小時(shí)后產(chǎn)生高產(chǎn)率的甲基化產(chǎn)物。自由基分選機(jī)制是有效的，與隨機(jī)自由基-自由基重組相比，使得兩個(gè)瞬時(shí)烷基自由基能夠以更高的效率結(jié)合。在本文的轉(zhuǎn)化中，不需要吡啶鎓鹽過(guò)濾，這可簡(jiǎn)化反應(yīng)裝置，其中醇在單個(gè)反應(yīng)燒瓶中被活化、脫氧和交叉偶聯(lián)。至關(guān)重要的是，無(wú)需采取任何預(yù)防措施來(lái)排除空氣或水分即可保持反應(yīng)效率，這一功能突出了該方案的穩(wěn)健性和用戶友好性。本文的交叉醇偶聯(lián)通常僅需要1.0至1.5當(dāng)量的甲醇即可實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率。

有了最佳反應(yīng)條件，作者探索這種與甲醇的交叉醇偶聯(lián)的范圍（圖 3）。盡管自由基取代模式差異很小，但伯醇可以與甲醇有效交叉偶聯(lián)，產(chǎn)生甲基化產(chǎn)物 2（產(chǎn)率 51%）和 3（產(chǎn)率 55%）。對(duì)于仲醇，多種環(huán)系，包括七元、六元、五元和四元飽和雜環(huán)，都可以以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率（4-11、55至70%產(chǎn)率）進(jìn)行甲基化。一系列螺環(huán)體系也以良好的產(chǎn)率進(jìn)行了有效的交叉偶聯(lián)（12-15、51%至63%的產(chǎn)率）。此外，通過(guò)簡(jiǎn)單地將甲醇與CD₃OD 交換，將無(wú)環(huán)仲醇L-蘇氨酸甲酯直接轉(zhuǎn)化為非常規(guī)的L-纈氨酸-d3，產(chǎn)率 66%，無(wú)需使用冗長(zhǎng)的從頭合成。此外，高苯甲醇和苯胺環(huán)系統(tǒng)附加的醇可以直接甲基化，產(chǎn)率分別為 56% 和 68%（18 和 19）。    

圖3. 和甲醇交叉醇偶聯(lián)的底物范圍（圖片來(lái)源：Science）

作者使用親電性更強(qiáng)的三氟甲基化NHC活化劑（NHC-CF₃）和2當(dāng)量的甲醇，對(duì)一系列叔醇進(jìn)行了一組改良后的反應(yīng)條件。發(fā)現(xiàn)可以構(gòu)建一系列結(jié)構(gòu)多樣的季碳。

存在于四元、五元、六元和七元飽和雜環(huán)上的環(huán)狀叔醇全部轉(zhuǎn)化為合成上有用的季甲基化產(chǎn)物，收率優(yōu)異（21-25和28、40%至71%收率）。此外，帶有叔醇的螺環(huán)和雙環(huán)體系也可以交叉偶聯(lián)，分別以62%的產(chǎn)率(20)和63%的產(chǎn)率(26)產(chǎn)生甲基化產(chǎn)物。與叔醇相鄰的氧雜原子具有良好的耐受性，從而產(chǎn)生良好的季碳形成產(chǎn)率（27，產(chǎn)率57%）。最后，可以通過(guò)與甲醇的交叉醇偶聯(lián)來(lái)構(gòu)建芳基化季碳，其合成產(chǎn)率（29、34%）。    

圖4. 全碳季碳中心和雜環(huán)醇的模塊化構(gòu)建（圖片來(lái)源：Science）

鑒于叔醇可以通過(guò)簡(jiǎn)單的親核加成與天然親電官能團(tuán)廣泛獲得，作者意識(shí)到有機(jī)會(huì)通過(guò)兩個(gè)合成步驟將酮、酯和環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為季碳（圖4）。為此，將一系列酮與結(jié)構(gòu)不同的有機(jī)金屬親核試劑反應(yīng)，將它們轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3°醇，這些醇可以參與與甲醇或CD₃OD的交叉醇偶聯(lián)，以良好的產(chǎn)率提供季碳30、31和32 （收率分別為 47%、47%和53%）。此外，對(duì)環(huán)氧化物33和甲酯34進(jìn)行親核加成，然后將所得叔醇甲基化，以良好的產(chǎn)率提供了季碳產(chǎn)物35和36（產(chǎn)率分別為67%和62%）。    

接下來(lái)作者將注意力轉(zhuǎn)向帶有藥用相關(guān)雜環(huán)的醇的甲基化。為此，將異噁唑37和吡唑磺酰胺38置于本文的反應(yīng)條件下，以優(yōu)異的產(chǎn)率生成了所需的甲基化產(chǎn)物。此外，三唑并哌嗪41、噻唑43、三嗪44和哌嗪47都可以轉(zhuǎn)化為合成上有用的相應(yīng)甲基化產(chǎn)物，收率良好（44%至58%收率）。

雜環(huán)化合物，如吡啶 42、嘌呤 45 和氮雜吲哚 46，可能對(duì)凈氧化、開(kāi)殼交叉偶聯(lián)構(gòu)成挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)?Minisci 型反應(yīng)中傾向于接受自由基。然而，在本文的最佳條件下，帶有所有此類雜環(huán)的醇以良好的產(chǎn)率（43％至60％的產(chǎn)率）進(jìn)行甲基化。此外，從吡啶48和49形成季碳中心，產(chǎn)率分別為 55%和53%。

圖5. 復(fù)雜分子應(yīng)用（圖片來(lái)源：Science）

作者還探索了生物活性分子的后期功能化（圖5）。美托洛爾(50)、氯沙坦(51)、VHL E3連接酶結(jié)合劑(52)和鹵常酮(53)的甲基化類似物都可以在合成后期合成，具有良好的產(chǎn)率（33%至62%產(chǎn)率），避免了通過(guò)多步合成這些類似物所需的時(shí)間和資源。

將胸苷與甲醇、CD₃OD和乙醇進(jìn)行交叉醇偶聯(lián)。所需的甲基、CD₃和乙基類似物的產(chǎn)率分別為44% (54)、35% (55) 和 21% (56)。

最后，作者在后期肽修飾的背景下探索了交叉醇偶聯(lián)。將色氨酸-亮氨酸-蘇氨酸三肽置于交叉醇甲基化條件下。蘇氨酸側(cè)鏈中的仲羥基與甲基的交換將構(gòu)成氨基酸向纈氨酸殘基的互變。纈氨酸產(chǎn)物57的產(chǎn)率為42%，代表通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的合成操作成功地將三肽從W-L-T 編輯為W-L-V。在徹底探索了各種醇和甲醇之間的交叉醇偶聯(lián)后，作者接下來(lái)探索了通過(guò)任意兩種不同取代的醇之間的交叉偶聯(lián)形成一般的C(sp³)-C(sp³)鍵。    

圖6. 一般交叉醇偶聯(lián)（圖片來(lái)源：Science）

在最佳反應(yīng)條件下，可以輕松實(shí)現(xiàn)高度模塊化的C(sp³)-C(sp³)片段偶聯(lián)（圖6）。因此，不同環(huán)尺寸的 2° 和 1° 醇在合成上具有良好的效率（58-61、32%至51% 產(chǎn)率）。值得注意的是，3°和1°醇之間的交叉醇偶聯(lián)導(dǎo)致以模塊化且用戶友好的方式構(gòu)建季碳。環(huán)狀和無(wú)環(huán)叔醇在一次合成操作中偶聯(lián)，以合成有用的收率（62- 68、30%至41%收率）提供全脂肪族季碳產(chǎn)物。    

接下來(lái)，作者研究了二醇的迭代功能化作為快速獲得復(fù)雜的、富含C(sp³)結(jié)構(gòu)的方法。醇和NHC鹽之間的縮合速率由空間位阻決定（MeOH > 1° > 2° >> 3°）?；谶@一趨勢(shì)，預(yù)計(jì)差異取代的二醇將代表交叉偶聯(lián)的正交功能手柄。將1°、3° 二醇(69)在與2°醇70相同的燒瓶中進(jìn)行縮合。發(fā)現(xiàn)通過(guò) 1° 和 2° 醇的選擇性脫氧，以51%的產(chǎn)率形成了71。在此階段，71中剩余的3°醇可以與CD₃OD或72進(jìn)行另一輪交叉醇偶聯(lián)，分別以55%和57%的產(chǎn)率提供復(fù)雜的季碳產(chǎn)物73和74。事實(shí)證明，這種迭代功能化的第一步非常穩(wěn)健，可實(shí)現(xiàn)高原料吞吐量并單次產(chǎn)生超過(guò) 700 毫克的中間體醇 71。1°、3°二醇的官能團(tuán)化非常成功，提供了一系列復(fù)雜的2°-1°偶聯(lián)產(chǎn)物（75-77、45%至52%產(chǎn)率）以及3°-1°偶聯(lián)產(chǎn)物（78-80、40%至52%產(chǎn)率）。