8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

近期，王欽陽實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)針對(duì)細(xì)胞死亡和腫瘤免疫中的重點(diǎn)問題，通過設(shè)計(jì)仿生的基因編輯輔助系統(tǒng)，順利地實(shí)現(xiàn)了多學(xué)科（介入，超聲，放療，免疫）聯(lián)合下的細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的抗腫瘤免疫治療。該工作以題為A T-cell Inspired Sonoporation System Enhances Low-dose X-ray-mediated Pyroptosis and Radioimmunotherapy Efficacy by Restoring Gasdermin-E Expression發(fā)表于Advanced Materials。我們的工作不僅可為多學(xué)科聯(lián)合的抗腫瘤治療提供一個(gè)可參考的預(yù)臨床方案，而且為推進(jìn)細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的抗腫瘤免疫治療提供了可行的預(yù)臨床路徑。此外，該工作還可為設(shè)計(jì)面向臨床的在體基因編輯系統(tǒng)提供新的見解。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

該工作也是我們?cè)?/span>Nature (2020), Nature Communications (2023), Advanced Materials (2023), Advanced Science (2024)后，提供的另一種基于細(xì)胞死亡通路設(shè)計(jì)的仿生溶瘤技術(shù)（詳見 Advanced Materials, 2024, DOI,https://doi.org/10.1002/adma.202401384)    

細(xì)胞焦亡是一種由gasdermin蛋白介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡。2020年，邵峰院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性的細(xì)胞焦亡可以有效的激活抗腫瘤免疫功能。因此，細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的抗腫瘤免疫治療具有極佳的臨床應(yīng)用前景。

但是，人類的癌細(xì)胞普遍通過抑制gasdermin的表達(dá)來逃避細(xì)胞焦亡。針對(duì)這個(gè)問題，一種簡(jiǎn)單且直接的解決方案就是通過基因編輯技術(shù)來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)gasdermin的表達(dá)。不幸的是，所有基因編輯藥物（如DNA，RNA和蛋白）都難以進(jìn)入細(xì)胞。雖然，在腫瘤治療領(lǐng)域，基于納米顆粒的基因編輯藥物已被廣泛報(bào)道并取得了顯著的進(jìn)展。但是，納米系統(tǒng)的一些固有問題，如“內(nèi)體逃逸難題”，“腫瘤遞送效率約在1%左右”和“脫靶”等，仍困擾著基于納米顆粒的基因編輯抗腫瘤藥物的發(fā)展。

實(shí)際上，自然界經(jīng)過長(zhǎng)期的進(jìn)化和選擇才形成了我們熟悉的“細(xì)胞膜的選擇性透過”這一機(jī)制。盡管這種機(jī)制可能為藥物遞送帶來了不便，但是我們也要看到它的存在對(duì)維持機(jī)體的微觀和宏觀的平衡具有重要的意義。有趣的是，當(dāng)這種平衡需要被打破時(shí)，T細(xì)胞和噬菌體提供了一種完全不同于納米顆粒的方式，但其智能性和精確性都令人嘆為觀止。例如，當(dāng)T細(xì)胞向癌細(xì)胞傳遞顆粒酶時(shí)，他們會(huì)先靶向癌細(xì)胞，然后通過穿孔素介導(dǎo)的生化反應(yīng)打開細(xì)胞膜，從而將顆粒酶精準(zhǔn)的遞送至靶細(xì)胞。因此，通過T細(xì)胞仿生技術(shù)構(gòu)建基因編輯輔助系統(tǒng)，建立以細(xì)胞膜打開為方式的“基因編輯藥物遞送”和“功能實(shí)現(xiàn)”是值得研究一下的。    

1. 基于這些觀察和我們近期在T細(xì)胞仿生技術(shù)上的研究積累，這里，我們提供了一種仿T細(xì)胞的基因編輯輔助系統(tǒng)UPS。UPS可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并在超聲的作用下，打開細(xì)胞膜，從而使基因編輯藥物進(jìn)入細(xì)胞直接發(fā)揮編輯作用。UPS的制備超級(jí)簡(jiǎn)單，搖勻洗滌可得。

2. 機(jī)制上，UPS在超聲的作用下，以脂質(zhì)過氧化為基礎(chǔ)在細(xì)胞膜上開出小通道。值得注意的是，超聲+UPS介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生明顯弱于我們最近報(bào)道的其他仿生溶瘤系統(tǒng)，這使得UPS輔助的基因編輯成為可能，因?yàn)?，被編輯的?xì)胞必須在“活下去且活得好”的前提下，才能展示編輯后的功能。當(dāng)然，這也有賴于癌細(xì)胞強(qiáng)大的求生能力（修復(fù)功能），因此，ESCRT機(jī)制保證了對(duì)開孔細(xì)胞膜的修復(fù)，從而保證了被“打開”細(xì)胞在基因遞送后的生理活性。

3. 在體外，UPS+US導(dǎo)致多達(dá)90%的細(xì)胞可被GFP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，并表達(dá)GFP。在體內(nèi)，UPS主動(dòng)靶向腫瘤。因此，結(jié)合原位注射（或介入注射），UPS+US可以以腫瘤特異性的方式打開腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)，多達(dá)35%的腫瘤細(xì)胞可以被UPS輔助進(jìn)行基因編輯。值得注意的是，即使注射的質(zhì)粒泄露在循環(huán)系統(tǒng)中，正常細(xì)胞的細(xì)胞膜將不允許質(zhì)粒進(jìn)入，從而，正常細(xì)胞沒有任何被非靶基因編輯的風(fēng)險(xiǎn)。

4. 我們也成功地將該技術(shù)應(yīng)用于細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。UPS+US+gsdme質(zhì)粒成功在體內(nèi)和體外回復(fù)了三陰乳腺癌小鼠腫瘤的gsdme的表達(dá)。因此，低劑量放療（5Gy），可顯著激活抗腫瘤免疫響應(yīng)。結(jié)合免疫檢查點(diǎn)療法，我們?cè)诘蛣┝糠暖熛?，?shí)現(xiàn)腫瘤清除和抑制轉(zhuǎn)移。