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JACS：首例位點(diǎn)選擇性電化學(xué)芳烴C?H胺化反應(yīng)
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-03-27
導(dǎo)讀：近日，美國(guó)西北大學(xué)Christian A. Malapit課題組報(bào)道了一種高選擇性芳香族C?H鍵的胺化反應(yīng)。其中，該電化學(xué)策略涉及陰極還原生成高度親電的雙陽離子N-中心自由基，該自由基可有效地參與芳香族C-H官能團(tuán)化與并引導(dǎo)芳香族取代的區(qū)域選擇性。氮自由基陽離子?π（nitrogenradical cation?pi）與芳烴的相互作用導(dǎo)致電荷轉(zhuǎn)移機(jī)理，隨后形成芳香族C?N鍵。這種電化學(xué)過程以優(yōu)異的產(chǎn)率和區(qū)域選擇性獲得芳基DABCOnium鹽。同時(shí)，該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍以及出色的官能團(tuán)耐受性。此外，利用芳基DABCOnium鹽加成物還可直接合成各種芳基哌嗪。同時(shí)，通過光氧化還原催化可將環(huán)外芳基C(sp2)?N鍵化學(xué)選擇性地?cái)嗔?，生成芳基自由基，并可參與芳基C?C和C?P鍵形成。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c11506.
芳香族C?H鍵轉(zhuǎn)化為C?N鍵具有重要的價(jià)值。傳統(tǒng)上，非導(dǎo)向芳香族C?H胺化方法依賴于串聯(lián)硝化/還原/烷基化過程，但存在位點(diǎn)選擇性差和底物相容性差等問題。隨后，化學(xué)家們還探索了幾種利用過渡金屬催化、化學(xué)計(jì)量反應(yīng)試劑以及光催化方法來提高選擇性和擴(kuò)大底物范圍的替代方法。2013年，Yoshida課題組（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5000.）首次報(bào)道了一種電化學(xué)芳烴C?H胺化反應(yīng)，涉及通過將芳烴陽極氧化為自由基陽離子，然后與吡啶（作為親核試劑和共溶劑）形成C?N鍵，從而形成芳基吡啶鎓鹽（Figure 1a）。近日，美國(guó)西北大學(xué)Christian A. Malapit課題組報(bào)道了一種通過Selectfluor的直接陰極還原生成一個(gè)以氮為中心的雙陽離子自由基，該自由基經(jīng)歷電荷轉(zhuǎn)移，隨后與芳烴形成C?N鍵，形成芳基DABCOnium鹽（Figure 1b）。機(jī)理研究表明，對(duì)不同芳烴的位點(diǎn)選擇性和通用性是通過自由基-陽離子-π相互作用促進(jìn)電荷轉(zhuǎn)移機(jī)理實(shí)現(xiàn)的。此外，芳基DABCOnium鹽可與一系列親核試劑進(jìn)行反應(yīng)生成一系列芳基哌嗪衍生物。同時(shí)，芳基DABCOnium鹽通過光氧化還原催化策略，還可實(shí)現(xiàn)芳基C?C和C?P鍵形成（Figure 1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。首先，作者認(rèn)為N?X試劑的陰極還原將生成可用于芳烴C?H胺化的氮中心自由基。因此，作者探索了各種可作為氮自由基陽離子源的N?X試劑（如NFSI、N-氟吡啶鎓鹽和Selectfluors I和II），并以氟苯作為電化學(xué)芳烴C?H胺化的模型底物（Figure 2）。研究結(jié)果表明，當(dāng)使用Selectfluor II作為氮自由基陽離子源時(shí)，可以98%的收率得到芳基DABCOnium鹽1，p:o:m為23:1:1。緊接著，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，具有不同電性取代的芳烴均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物1-9，收率為52-100%。其中，對(duì)于簡(jiǎn)單的單取代芳烴，對(duì)位是有利的。對(duì)于對(duì)位同時(shí)含有取代基的二取代芳烴，給電子性更強(qiáng)的取代基鄰位C?H鍵優(yōu)先進(jìn)行官能團(tuán)化。對(duì)于多芳烴體系，具有較高電子密度的芳烴優(yōu)先進(jìn)行官能團(tuán)化。其次，一系列雜環(huán)化合物，如噻吩、吡啶、聯(lián)吡啶、三聯(lián)吡啶、吲唑和咪唑并吡啶等，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物10-15，收率為43-98%。值得注意的是，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化，如非諾貝特、甲基氟比洛芬、聯(lián)苯芐唑以及塞來昔布衍生物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-19，收率為38-86%。此外，在一鍋法中，所得芳基DABCOnium鹽可以很容易地轉(zhuǎn)化為芳基哌嗪20-24，收率為32-94%。同時(shí)，芳基DABCOnium鹽通過光氧化還原催化策略，還可實(shí)現(xiàn)芳基C?C和C?P鍵的構(gòu)建，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-31，收率為30-66%。
緊接著，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 4）。首先，通過DFT計(jì)算對(duì)N-自由基陽離子-π相互作用與HAT過程進(jìn)行了對(duì)比研究（Figure 4a）。計(jì)算結(jié)果表明，陰極生成N-自由基二價(jià)離子配合物后，N-自由基-陽離子?π進(jìn)行相互作用。DABCO2+?自由基陽離子中間體（Einteraction（A2））在芳環(huán)上不同位置的相互作用能，進(jìn)一步支持了加成至甲苯的對(duì)位。同時(shí)，這些能量計(jì)算與實(shí)驗(yàn)區(qū)域選擇性中觀察到的能量計(jì)算相匹配（Figure 4a and 4b）。DFT研究支持N-自由基-π相互作用的中間性，然后形成C?N鍵，與芐基HAT過程的TS能量相比，這是一個(gè)更有利的過程（Figure 4a）。為了理解和預(yù)測(cè)反應(yīng)的區(qū)域選擇性，計(jì)算了所選底物的Fukui指數(shù)，發(fā)現(xiàn)Fukui指數(shù)是預(yù)測(cè)該反應(yīng)觀察到的區(qū)域選擇性的主要參數(shù)（Figure 4b）。具體而言，F(xiàn)ukui指數(shù)最高的芳烴中的碳會(huì)發(fā)生C?H鍵胺化。此外，空間效應(yīng)也可能起作用，如在甲苯中觀察到的那樣，其中獲得了5:1（p:m）的區(qū)域選擇性，并且沒有觀察到鄰位胺化產(chǎn)物。其次，CV實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，電化學(xué)生成的雙陽離子N-自由基與芳烴之間存在電荷轉(zhuǎn)移機(jī)理（Figure 4c）。KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芳香族C?H鍵的斷裂不是限速步驟（Figure 4d）。通過對(duì)三乙胺在反應(yīng)中的作用研究發(fā)現(xiàn)，三乙胺作為堿可將中間體C轉(zhuǎn)化為芳基DABCOnium產(chǎn)物。同時(shí)，三乙胺也可以通過陽極氧化作為犧牲還原劑，促進(jìn)Selectfluor的還原。在高負(fù)載量下的三乙胺（如5當(dāng)量）進(jìn)行反應(yīng)，不產(chǎn)生任何產(chǎn)物，因?yàn)槿野返年枠O氧化完全超過中間體B到C的陽極氧化（Figure 4e）。基于上述的研究，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4f）。首先，Selectfluor進(jìn)行陰極還原生成N-自由基雙陽離子，其參與了與芳烴的電荷轉(zhuǎn)移步驟與C?N鍵形成，生成的自由基中間體B。中間體B經(jīng)陽極氧化后，生成中間體C。在堿（Et3N）存在下，中間體C可進(jìn)行去質(zhì)子化，從而生成芳基DABCOnium產(chǎn)物。美國(guó)西北大學(xué)Christian A. Malapit課題組首次報(bào)道了一種通過陰極產(chǎn)生N-自由基陽離子進(jìn)行芳香族C?H胺化的還原電化學(xué)方法。同時(shí)，該反應(yīng)對(duì)對(duì)位C?H官能團(tuán)化具有高到優(yōu)異的區(qū)域選擇性，并且這種區(qū)域選擇性由參與芳烴的電荷轉(zhuǎn)移機(jī)理的雙陽離子N-自由基中間體的親電性決定。該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，在各種N-雜環(huán)和藥物的后期官能團(tuán)化中具有顯著的反應(yīng)性和選擇性。此外，結(jié)合電化學(xué)位點(diǎn)選擇性芳香族C?H胺化，該策略證明了芳基DABCOnium鹽的合成效用：作為合成各種芳基哌嗪的前體，以及作為小分子藥物的串聯(lián)光催化C?H磷?；头蓟械姆蓟杂苫绑w，展示了它們?cè)谶x擇性芳烴C?H功能化領(lǐng)域的未來發(fā)展?jié)摿Α?/span>文獻(xiàn)詳情：
Eva Maria Alvarez, Griffin Stewart, Mohammed Ullah, Remy Lalisse, Osvaldo Gutierrez, Christian A. Malapit*. Site-Selective Electrochemical Arene C?H Amination. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c11506
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