同系化反應在有機合成中得到了廣泛應用，因為它們可以在不改變原始反應基團的情況下，通過鏈延伸或環(huán)擴張的方式直接編輯分子骨架。特別是有機硼的同系化，即Mattson-類型反應，其可以對反應中的加成順序和立體化學進行精確調(diào)控，因此在程序化或自動化有機合成的發(fā)展中變得越來越重要。在經(jīng)典的Mattson反應中，卡賓體以迭代的方式插入到硼酸酯的C-B鍵中（Fig. 1a），從而將sp3-雜化的碳引入到分子骨架中。然而，將Mattson同系化反應擴展到構(gòu)建其它多樣有機分子方面仍存在一定的挑戰(zhàn)。值得注意的是，除了sp3-碳以外，雜原子和不飽和基團通常存在于分子骨架中。雖然近些年化學家們發(fā)展的氮雜和氧雜Mattson反應可以在鏈延伸過程中引入雜原子，但實現(xiàn)sp2-碳，特別是烯烴插入硼酸酯的C-B鍵仍然難以實現(xiàn)。鑒于烯烴在功能有機分子骨架中普遍存在（Fig. 1b），利用迭代硼同系化策略，通過高立體選擇性的亞乙烯基插入來構(gòu)建烯基硼酸酯至關(guān)重要。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。雖然目前制備烯基硼酸酯的方法有很多，包括炔的硼-氫化、硼-Wittig反應、Heck反應、交叉復分解反應等。但是以有機硼酸酯為起始原料的合成卻未有報道（Fig. 1c）。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組與美國匹茲堡大學劉鵬課題組通過硅基和烷氧基取代的卡賓的連續(xù)和非對映選擇性插入，實現(xiàn)了烷基和芳基硼酸酯的立體選擇性亞乙烯基同系化反應，在無需使用保護基團或貴金屬催化劑的條件下實現(xiàn)了“硼到硼(B-to-B)”的轉(zhuǎn)化（Fig. 1d）。首先，作者以頻哪醇硼酯Int-1a作為模板底物進行反應嘗試和條件篩選（Table 1）。當使用Int-1a (0.1 mmol, 1.0 equiv.), S-1 (1.1 equiv.), LiBr (1.0 equiv)，在THF (1.0 ml)中?78 °C反應1 h；隨后加入ZnCl2 (2.0 equiv.)反應12 h；最后加入H2SO4 (1.2 equiv.)反應3 h可以以91%的核磁產(chǎn)率得到烯基硼產(chǎn)物2l（E/Z = 13:1）（entry 1）。
在確定了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索。實驗結(jié)果表明，此轉(zhuǎn)化對一系列不同取代的烷基硼酸酯（Table 2）和芳基硼酸酯（Table 3）均可兼容，以45-72%的產(chǎn)率，良好的E/Z選擇性實現(xiàn)了烯基硼酸酯2a-2o, 5a-5z的合成。其中，烷基、鹵素，硫醚、芳基、三甲基硅基、烷氧基、炔基等一系列不同官能團均具有良好的兼容性。除此之外，此體系對一系列復雜生物活性分子（如oestrone等）也具有良好的兼容性。此外，為了簡化分離過程，作者將得到的烯基硼產(chǎn)物直接通過一鍋法碘化轉(zhuǎn)化為相應的烯基碘產(chǎn)物3p-3x（21%-61%）。（圖片來源：Nat. Synth.）
（圖片來源：Nat. Synth.）
接下來，作者通過實驗與理論計算相結(jié)合的方式對反應機理進行了探討（Fig. 2）。首先，作者成功分離了α-甲氧基，β-硅基硼酸酯中間體anti-7a，并對其進行光譜表征。隨后，作者用酸對anti-7a進一步處理，僅得到了E-式產(chǎn)物5a，這證實了anti-7a是Peterson-類型消除步驟中的中間體。為了確定其相對立體化學，作者將anti-7a進行亞甲基同源化，并通過氧化和Ns保護，以51%的產(chǎn)率得到8，并利用X-射線單晶衍射對其結(jié)構(gòu)進行了表征。X-射線結(jié)構(gòu)清楚地顯示了化合物8中硅基和甲氧基之間的反式關(guān)系。緊接著，作者通過DFT計算研究了卡賓插入步驟的非對映選擇性和Lewis酸效應。計算結(jié)果表明卡賓插入的非對映選擇性與芳基硫化物的立體位阻有關(guān)。此外，Lewis酸與硫化物親和力不同會以不同水平的立體特異性影響SN2-型和SN1-型1,2-硼酸酯的競爭遷移。
（圖片來源：Nat. Synth.）
接下來，作者考察了此亞乙烯基同系化策略的合成應用（Fig. 3）。首先，該方法可用于構(gòu)建可在加氫條件下存在的烯烴骨架（Fig. 3a）。此外，當使用4.0當量ZnCl2代替HgCl2時，除了可以實現(xiàn)與芳基硼酸酯的同系化反應以外，還可以避免汞鹽與芳基硼酸的反應（Fig. 3b）。接下來，作者利用簡單易得的芳基硼酸酯4r作為起始原料，通過連續(xù)的一鍋雙亞甲基同系化、亞乙烯基同系化和與烯基溴18的Suzuki反應，以三步32%的產(chǎn)率實現(xiàn)了piperdardine的合成（E/Z = 12:1）（路徑A）。此外，利用4r，通過亞甲基同系化、亞乙烯基同系化和與烯基溴17的Suzuki反應，以三步67%的產(chǎn)率實現(xiàn)了piperdardine類似物19的合成（E/Z = 12:1）（路徑B）。作者還利用4r，通過連續(xù)的亞乙烯基同系化、雙亞甲基同系化，再一次的亞乙烯基同系化以及Suzuki反應四步串聯(lián)策略，以整體21%的產(chǎn)率實現(xiàn)了retrofractamide A的合成（路徑C）（Fig. 3c）。與已報道獲得這些化合物的合成方法相比，這種迭代合成策略使用了更少的步驟，獲得了更高的總收率，最大限度地減少了反應中間體的純化，更重要的是為合成設計提供了可編輯性。
（圖片來源：Nat. Synth.）
最后，基于機理研究中對1,2-遷移過程的理解，作者使用9a作為起始原料，通過使用更硬的親氧Lewis酸代替之前的軟Lewis酸，可以選擇性的得到順式烯烴產(chǎn)物（Fig. 4a）。當使用AlCl3作為Lewis酸時，可以以良好的非對映選擇性得到中間體20，且其展現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。中間體20在TBAF和甲基烯基砜的存在下通過1,2-金屬遷移以良好的產(chǎn)率（55-66%）和合成有用的非對映選擇性得到了相應的Z-烯基硼產(chǎn)物21a-21f（Fig. 4b）。
（圖片來源：Nat. Synth.）
董廣彬課題組和劉鵬課題組報道了通過連續(xù)非對映選擇性卡賓插入和Peterson-類型消除，實現(xiàn)了有機硼酸酯的立體選擇性亞乙烯基同系化。與現(xiàn)有的方法相比，該策略提供了一種概念上的創(chuàng)新，利用簡單易得的烷基或芳基硼酸酯來實現(xiàn)烯基硼酸酯的合成。此類無過渡金屬參與的立體發(fā)散B-to-B亞乙烯基同系化反應為復雜含烯烴分子的可編輯迭代合成奠定了基礎。文獻詳情：
Miao Chen, Thomas H. Tugwell, Peng Liu*, Guangbin Dong*. Synthesis of alkenyl boronates through stereoselective vinylene homologation of organoboronates. Nat. Synth. 2024, https://doi.org/10.1038/s44160-023-00461-w.
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