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JACS：硼化碳環(huán)的合成方法
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-04-01
導(dǎo)讀：近日，瑞士SpiroChem AG Christophe Salome與美國(guó)印第安納大學(xué)（Indiana University）M. Kevin Brown課題組合作，通過(guò)交叉[2+2]-環(huán)加成策略實(shí)現(xiàn)了硼化雙環(huán)[2.1.1]己烷的合成。由于C?B鍵的存在，其可以很容易地通過(guò)衍生化來(lái)制備一系列其它方法難以獲得的結(jié)構(gòu)骨架。此外，作者還發(fā)展了一種罕見(jiàn)的光-ene反應(yīng)，其可以高非對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)多種三取代硼化環(huán)戊烷的合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c01557。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
飽和雙環(huán)化合物是農(nóng)用化學(xué)品和藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的重要合成砌塊。其中雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架由于具有剛性骨架結(jié)構(gòu)，使得其在藥物化學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用（Scheme 1A）。然而，實(shí)現(xiàn)此類骨架的合成通常具有一定的挑戰(zhàn)性。目前，雙環(huán)[2.1.1]己烷的合成主要通過(guò)以下三種策略：1）縮環(huán)；2）張力釋放的形式環(huán)加成；3）交叉[2+2]環(huán)加成。雖然其合成目前已經(jīng)取得了重要進(jìn)展，但許多不同取代模式的化合物的制備仍然具有極大的挑戰(zhàn)性。最近，瑞士SpiroChem AG Christophe Salome與美國(guó)印第安納大學(xué)（Indiana University）M. Kevin Brown課題組分別通過(guò)交叉[2+2]-環(huán)加成反應(yīng)和光-ene反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了硼化雙環(huán)[2.1.1]己烷和硼化環(huán)戊烷的合成（Scheme 1B）（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）首先，作者使用硼取代的1,5-二烯1作為模板底物對(duì)光誘導(dǎo)的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行探索，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使ITX (2-Isopropylthioxanthone, 10 mol%)，在MeCN (0.2 M)中，395 nm光照下反應(yīng)12小時(shí)可以以93%的核磁產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)加成產(chǎn)物2a（entry 9）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 2A）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此轉(zhuǎn)化具有良好的官能團(tuán)兼容性，以22-96%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物2-17(dr: 2:1-15:1)。其中芳基部分可以連有吸電子基(7、11)、供電子基(5、8)、鹵素(4)等基團(tuán)。此外，此轉(zhuǎn)化還可以兼容雜芳基，如呋喃(15、16)、噻吩(17)和吡啶(12-14)等。對(duì)于1,5-二烯的飽和碳鏈也可以在其α-、γ-和δ-位取代，得到多取代產(chǎn)物18?21。最重要的是，芳基并不是必需的。烯基、炔基和酯基均具有良好的耐受性，得到產(chǎn)物22?25。機(jī)理上，此[2+2]-環(huán)加成反應(yīng)可能涉及光激發(fā)的ITX與底物之間的Dexter能量轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生三線態(tài)I（Scheme 2B）。隨后通過(guò)5-exo-trig的自由基加成生成中間體II，其通過(guò)ISC和自由基重組生成雙環(huán)[2.1.1]己烷。反應(yīng)中所觀察到的非對(duì)映選擇性可能是發(fā)生在5-exo-trig關(guān)環(huán)過(guò)程或自由基重組過(guò)程中，這取決于哪一步是對(duì)映選擇性的決定步驟。當(dāng)芳基這樣的大基團(tuán)存在于底物中時(shí)一般具有良好的非對(duì)映選擇性(Ia和IIa)，而像連接炔基這樣的小基團(tuán)則選擇性較差，其中涉及Ib和IIb的兩個(gè)途徑具有一定的競(jìng)爭(zhēng)性。在生成12、16、17和25的反應(yīng)下，作者觀察到較差的非對(duì)映選擇性，這可能是由于近端Lewis堿原子與硼的空p軌道配位所造成的，如Ic或IIc 所示。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
當(dāng)反應(yīng)在5.0 mmol規(guī)模上進(jìn)行時(shí)，仍可以71%的產(chǎn)率得到超過(guò)1克的產(chǎn)物8a（Scheme 3A）。為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了一系列合成轉(zhuǎn)化（Scheme 3B）。首先，8a通過(guò)NaBO3.H2O氧化可以以99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醇8b；而8b可以通過(guò)進(jìn)一步氧化以96%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的酮27，其可以通過(guò)還原胺化以70%的產(chǎn)率得到28。然而，作者嘗試將8通過(guò)直接胺化的方法來(lái)制備28并不成功。另外，8a與呋喃進(jìn)行的無(wú)金屬參與交叉偶聯(lián)效果良好，以68%的產(chǎn)率，得到29。此外，Matteson同系化過(guò)程進(jìn)展順利，以65%的產(chǎn)率，10:1 dr得到產(chǎn)物30。由于反應(yīng)對(duì)酯基具有良好的兼容性，作者又對(duì)產(chǎn)物25a中的酯基進(jìn)行了衍生化。在NaOH水溶液的存在下，25a可以以82%的產(chǎn)率水解為相應(yīng)的羧酸31。而31可以通過(guò)Curtius重排以33%的產(chǎn)率得到Cbz-保護(hù)的胺32。此外，25a中的酯基還可以通過(guò)LiAlH4還原，以72%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醇33。最后，25a還可以通過(guò)氨基自由基轉(zhuǎn)移（ART）交叉偶聯(lián)以33%的產(chǎn)率得到34。接下來(lái)，作者將8a轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋅試劑，在鈀催化下與芳基溴發(fā)生Negishi偶聯(lián)，可以以40-51%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物35-39（Scheme 3C）。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）作者合成40的最初想法是想得到復(fù)雜螺環(huán)雙環(huán)[2.1.1]己烷42。然而，反應(yīng)除了生成了預(yù)期的螺環(huán)雙環(huán)[2.1.1]己烷42（35%）以外，還以25%的產(chǎn)率生成了光-ene過(guò)程產(chǎn)物43，且dr > 20:1（Scheme 4A）。此外，利用環(huán)丁烷44反應(yīng)可以以80%的產(chǎn)率得到單一的螺環(huán)雙環(huán)[2.1.1]己烷產(chǎn)物45。而利用環(huán)己烯47反應(yīng)的主要產(chǎn)物是光-ene產(chǎn)物49（60%），而48僅有7%。作者認(rèn)為反應(yīng)通過(guò)光敏化、5-exo-trig環(huán)化以及ISC或自由基重組得到雙環(huán)[2.1.1]己烷42，或者通過(guò)1,5-氫原子轉(zhuǎn)移得到環(huán)戊烷產(chǎn)物43。在環(huán)丁烷44的反應(yīng)中，交叉[2+2]-環(huán)加成產(chǎn)物的形成可能是由于在46形成的過(guò)渡態(tài)中產(chǎn)生了環(huán)張力，這不利于光-ene反應(yīng)途徑，從而得到產(chǎn)物45。作者認(rèn)為41為控制反應(yīng)活性和選擇性的關(guān)鍵中間體（Scheme 4B）。且作者推測(cè)，定域的芐基自由基對(duì)促進(jìn)HAT過(guò)程是至關(guān)重要的，而使用非定域的烯丙基自由基可以改變產(chǎn)物的選擇性。當(dāng)作者使用50反應(yīng)時(shí)，可以以53%的產(chǎn)率得到51，卻僅得到了痕量的52，從而證明了這一假設(shè)（Scheme 4C）。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）基于最優(yōu)反應(yīng)條件，作者對(duì)光-ene過(guò)程的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同取代的芳基以及炔基和酯基取代均具有良好的兼容性，以48-70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物49-63?；赟cheme 4和Scheme 5的研究結(jié)果，作者提出了預(yù)測(cè)反應(yīng)性的準(zhǔn)則：(1) HAT過(guò)程需要末端烯烴的偕二取代；(2)光-ene的過(guò)渡態(tài)環(huán)張力將促進(jìn)交叉[2+ 2]-環(huán)加成過(guò)程發(fā)生；(3)自由基的離域?qū)⒂欣诮徊鎇2+ 2]-環(huán)加成過(guò)程。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.） 除了環(huán)外末端烯烴以外，作者還對(duì)環(huán)內(nèi)烯烴的兼容性進(jìn)行了考察（Scheme 6）。在這些例子中，光-ene和交叉[2 + 2]-環(huán)加成過(guò)程是競(jìng)爭(zhēng)的，因?yàn)閮烧叨夹纬闪讼喈?dāng)數(shù)量的相應(yīng)產(chǎn)物。值得注意的是，產(chǎn)物中具有較大張力的三環(huán)-[3.3.0.0]辛烷66、68和70都是較為罕見(jiàn)的。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）最后，為了證明光-ene反應(yīng)的實(shí)用性，作者對(duì)產(chǎn)物61進(jìn)行了衍生化（Scheme 7）。61可以通過(guò)脫硼化以41%的產(chǎn)率得到了1,3-反式環(huán)戊烷產(chǎn)物72。此外，61的Bpin還可以通過(guò)氧化以84%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醇71，且其通過(guò)進(jìn)一步DMP氧化可以以99%的產(chǎn)率得到酮73。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）Christophe Salome與M. Kevin Brown課題組通過(guò)交叉[2+2]-環(huán)加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一系列硼化雙環(huán)[2.1.1]己烷的合成。此外，通過(guò)對(duì)C?B鍵的轉(zhuǎn)化，可以實(shí)現(xiàn)一系列其它方法難以合成的結(jié)構(gòu)骨架。值得注意的是，作者還利用光-ene反應(yīng)高非對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)一系列三取代硼化環(huán)戊烷的合成。 文獻(xiàn)詳情：
Jarett M. Posz, Neetu Sharma, Paige A. Royalty, Yanyao Liu, Christophe Salome* Thomas C. Fessard, M. Kevin Brown*. Synthesis of Borylated Carbocycles by [2 + 2]-Cycloadditions and Photo-Ene Reactions. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c01557.
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