- 首頁
- 資訊
余金權(quán)課題組最新Nature：銅催化C(sp3)?H鍵的脫氫反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-04-02
導(dǎo)讀：近日，美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金權(quán)課題組通過Cu(I)催化的γ-脂肪族C?H鍵自由基的攫取過程，實(shí)現(xiàn)了N-甲氧基酰胺的雙模式脫氫/內(nèi)酯化反應(yīng)。通過反應(yīng)條件的改變，作者證明了從脫氫轉(zhuǎn)向內(nèi)酯化的可行性。該反應(yīng)使用簡單易得的酰胺作為自由基前體和內(nèi)部氧化劑，從而實(shí)現(xiàn)了氧化還原中性的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，且甲醇為反應(yīng)中的唯一副產(chǎn)物。此反應(yīng)使用低至0.5 mol%的Cu(I)催化劑即可實(shí)現(xiàn)，并可以應(yīng)用于包括藥物分子和天然產(chǎn)物在內(nèi)的多種脂肪酸的轉(zhuǎn)化。值得注意的是，該催化體系對氧化敏感官能團(tuán)具有良好的兼容性，進(jìn)一步證明了使用簡單的酰胺底物作為溫和的內(nèi)氧化劑所具有的獨(dú)特優(yōu)勢。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-024-07341-z。
細(xì)胞色素P450酶可以通過自由基中間體來催化脂肪酸的雙模式氧化，且通過不同的反應(yīng)路徑可以分為去飽和羥基化。然而，發(fā)展類似的反應(yīng)體系來實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程的C-H官能團(tuán)化仍然具有很大的挑戰(zhàn)。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組發(fā)展了雙模式的Cu(I)催化體系，該體系首先通過γ-脂肪族C?H鍵自由基攫取得到N-甲氧基酰胺，隨后通過反應(yīng)條件的調(diào)控分別得到脫氫/內(nèi)酯化雙模式產(chǎn)物（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。
（圖片來源：Nature）
首先，作者通過條件優(yōu)化得出最優(yōu)反應(yīng)條件為：CuF2（10 mol%）為催化劑， 8-甲氧基喹啉（20 mol%）作為配體，1,4-二氧六環(huán)或二氯乙烷作溶劑，AcOH（8.0 equiv）或CAS（0.5 equiv）為添加劑，100-125 oC反應(yīng)1-20小時(shí)。在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者探索了脫氫反應(yīng)的底物范圍（Fig. 2, Extended Data Fig. 1）。環(huán)狀和非環(huán)狀底物中的非活化(A1-A8)和芐位(A9-A25) γ-C?H鍵均可順利經(jīng)歷消除過程，以50-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯烴。然而，當(dāng)δ-位連有取代基時(shí)(B4和B5)，主要產(chǎn)物為β,γ-烯烴。一個(gè)典型的例子是γ,δ-不飽和二烯B2的形成，而非共軛β,γ-烯烴。此外，含有γ-甲基的N-甲氧基酰胺也可以作為底物參與反應(yīng)，以60-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯烴(B26-B38)。雖然某些反應(yīng)中會(huì)形成少量的β,γ-不飽和異構(gòu)體(B33-B36)，但該反應(yīng)通常會(huì)更傾向于形成γ,δ-烯烴而非β,γ-烯烴。該反應(yīng)還具有廣泛的官能團(tuán)兼容性，包括烷基乙酸酯(B3、B6和B28)、烯烴(B2、B20和B26)、炔烴(B21)、(硫)醚(B10、B22、B24和B25)、氨基甲酸酯(B19)、雜環(huán)(B11、B22和B23)，以及潛在的交叉偶聯(lián)配偶體，如芳基鹵(B13、B14和B18)和硼酸酯(B15)等均可兼容。接下來，作者探索了更復(fù)雜分子的兼容性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該反應(yīng)對一系列α-，β-，γ-氨基酸衍生物均可兼容（B39-B50）。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對含有甲氧基酰胺結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物活性分子同樣具有良好的兼容性（B51-B65），進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。
（圖片來源：Nature）
原則上，通過經(jīng)典的Hofmann-L?fller-freytag反應(yīng)可以利用酰胺基自由基來合成γ-內(nèi)酯，但其涉及使用外部氧化劑的多步反應(yīng)條件，且具有底物范圍局限等不足。通過對此反應(yīng)體系的觀察，作者發(fā)現(xiàn)二氯乙烷的存在不利于內(nèi)酯的形成，并且當(dāng)使用酸性更強(qiáng)的三氟乙酸來替代乙酸時(shí)有助于提高內(nèi)酯產(chǎn)物的產(chǎn)率。因此，當(dāng)作者使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑，并使用三氟乙酸為添加劑時(shí)，可以高選擇性的得到相應(yīng)的內(nèi)酯產(chǎn)物。而對于含有非活化γ-亞甲基的底物，使用1,4-二氧六環(huán)和硝基甲烷作混合溶劑并以[(CH3CN)4Cu]BF4為催化劑時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的內(nèi)酯化過程。隨后，作者對內(nèi)酯化過程的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 3, Extended Data Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)同樣具有良好的底物兼容性，以15-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的內(nèi)酯產(chǎn)物。值得注意的是，一系列藥物和天然產(chǎn)物分子，如citronellal, carene, manool, androsterone, estrone等同樣具有良好的兼容性，從而進(jìn)一步證實(shí)了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性（C93-C102, 15-62%）。
此外，對于二酸底物，利用此策略可以在兩個(gè)不同反應(yīng)位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)同時(shí)的雙氧化反應(yīng)，并依次進(jìn)行脫氫內(nèi)酯化(BC102)或脫氫內(nèi)酰胺化(BC103)（Fig. 4a）。值得注意的是，此反應(yīng)在使用低劑量催化劑并延長反應(yīng)時(shí)間的情況下也同樣有效（Fig. 4b）。在氬氣氣氛下，當(dāng)使用低至0.5 mol%的銅催化劑時(shí)，脫氫反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)均可順利進(jìn)行，且產(chǎn)物的產(chǎn)率與使用10 mol%催化劑時(shí)幾乎相同。此外，在低溫下(100 oC)并延長反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)也可順利進(jìn)行。為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)，并得出如下結(jié)論：1）CuF2預(yù)催化劑通過歧化所產(chǎn)生的Cu(I)為反應(yīng)中潛在的活性催化劑；2）反應(yīng)由Cu(I)催化N-甲氧基酰胺的氧化生成酰胺基自由基，隨后通過1,5-HAT在γ-位重排為碳中心自由基?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此反應(yīng)可能的機(jī)理（Fig. 4c）：首先，原位生成的Cu(I)物種促進(jìn)N-甲氧基酰胺I的N?O鍵的還原裂解，形成酰胺基自由基II和Cu(II)物種，從而引發(fā)反應(yīng)。酰胺基自由基II一旦形成，就會(huì)通過1,5-H原子攫取生成烷基自由基III，其可以與Cu(II)重新結(jié)合生成烷基銅(III)中間體IV，此過程類似于Kharasch烯丙基氧化。從這一刻開始，反應(yīng)分為兩條路徑。一方面，烷基銅(III)物種具有顯著的碳正離子特性。因此，它們可以經(jīng)歷氧化消除生成烯烴V。另一方面，在強(qiáng)極性環(huán)境中（反應(yīng)使用極性更大的溶劑和酸性更強(qiáng)的添加劑），這種消除過程可能會(huì)受到抑制，從而形成碳正離子中間體VI。隨后通過分子內(nèi)捕獲陽離子VI和隨后的亞胺離子水解得到內(nèi)酯VII。值得注意的是，對于具有相對穩(wěn)定碳正離子中間體VI的底物（例如，當(dāng)γ位為芐基或烯丙基時(shí)），兩種反應(yīng)途徑之間的選擇性可以得到完全控制。
（圖片來源：Nature）
余金權(quán)課題組發(fā)展了一種雙模式的銅催化N-甲氧基酰胺的脫氫反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)。這一氧化還原中性過程利用羧酸（作為N-甲氧基酰胺的前體）作為起始原料，為γ, δ-不飽和伯酰胺和γ-內(nèi)酯的合成提供了兩種可調(diào)控的反應(yīng)途徑。值得注意的是，所發(fā)展的脫氫反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)均可以作為藥物分子和天然產(chǎn)物分子多樣化的策略。文獻(xiàn)詳情：
Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang, Jin-Quan Yu*. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)?H bonds. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07341-z.
聲明：化學(xué)加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認(rèn)同其觀點(diǎn)或證實(shí)其描述。若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時(shí)更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
