- 首頁
- 資訊
江智勇課題組Nat. Chem.：通過‘敏化啟動電子轉(zhuǎn)移’的光氧化還原策略實現(xiàn)不對稱De Mayo類反應
來源：江智勇課題組 2024-04-02
導讀：可見光驅(qū)動的光氧化還原催化是有機合成的強大工具。然而，光敏劑本身有限的氧化還原電位范圍，將不可避免地限制它們的進一步的發(fā)展。江智勇課題組報道了一個以DPZ作為可見光光敏劑，含芘基的手性磷酸作為共敏劑的雙催化劑平臺，并證明了這種敏化啟動電子轉(zhuǎn)移（SenIET）策略在不對稱De Mayo類反應中的適用性。該催化形式能使熱力學上不利的電子轉(zhuǎn)移過程發(fā)生，從而關(guān)閉氧化還原循環(huán)，并獲得具有廣泛底物范圍的對映體富集的1,5-二酮類產(chǎn)物。
可見光介導的光氧化還原催化是現(xiàn)代自由基化學中一種溫和，綠色，可持續(xù)的合成方法，在構(gòu)建小分子和聚合物方面有著廣泛的應用。然而，由于可見光光子能量有限（＜300KJ/mol），同時被激發(fā)的可見光光敏劑會通過內(nèi)轉(zhuǎn)換（IC）、系間竄越（ISC）等過程損失掉一部分能量，使得光敏劑的氧化還原電位限定在較小的范圍內(nèi)。導致所能適用的底物及反應類型受到限制。針對上述科學挑戰(zhàn)，K?nig等發(fā)展了基于多光子激發(fā)的SenIET概念，通過利用可見光和光敏劑解決了光氧化還原循環(huán)中熱力學限制帶來的挑戰(zhàn)（圖1B）。該方案成功的關(guān)鍵在于使用了多環(huán)芳烴（PAHs）作為共敏化劑，以實現(xiàn)兩個獨立敏化劑之間的多光子能量轉(zhuǎn)移。這種能量積累過程是通過激發(fā)光敏劑的三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移（EnT）實現(xiàn)的，它賦予了三重態(tài)多環(huán)芳烴（3PAHs）足夠的氧化還原電位，使其成為更強的光氧化還原催化劑，從而允許熱力學上不利的電子轉(zhuǎn)移過程。雖然SenIET策略在概念上突破了傳統(tǒng)的光氧化還原催化中瓶頸，但是在實際實踐中，僅有為數(shù)不多例子，并且對其在不對稱合成中的研究也未有報道，突出表明這項研究仍然處于起步階段。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。
為此，作者基于SenIET的策略，猜想用還原性底物（Sub-1）取代以報道SenIET中的外部電子供體(D)（圖1C）。由此產(chǎn)生的自由基陽離子（Sub-1?+）和另一底物（Sub-2）之間通過后續(xù)反應，將創(chuàng)建一個更加原子經(jīng)濟性的氧化還原中性催化平臺。此外，作者設想在手性催化劑（Cat *-PAH）的框架上組裝多環(huán)芳烴可能有望實現(xiàn) 不對稱的SenIET過程。研究結(jié)果也表明，含PAH手性催化劑的激發(fā)態(tài)既可以作為氧化還原作用中心，又可以通過氫鍵作用形成溶劑籠效應，提供手性催化環(huán)境。在此，作者論證了這一試驗性設想的可行性，并把該策略成功運用在De Mayo類反應中。 De Mayo反應于1962年被報道并廣泛用于合成1,5-雙羰基化合物，如萜烯、生物堿等天然產(chǎn)物的全合成。De Mayo反應是通過紫外光激發(fā)或者能量轉(zhuǎn)移敏化使 1,3-二酮底物激發(fā)成三線態(tài)（圖1D）。由于1,3-二酮底物在激發(fā)過程中并不需要手性催化劑參與，在不對成研究中會造成很強消旋背景反應，成為一項長期的科學難題。作者認為1,3-二酮的烯醇具有一定的還原性，可以看作一種潛在的電子供體，取代了外部電子供體(D)，通過SenIET過程，單電子還原較低氧化能力的2-吡啶羰基類反應底物，完成了光氧化還原催化的De Mayo類反應（圖1E）。因此，作者通過建立DPZ作為光敏劑，C1作為手性催化劑和共敏劑，實現(xiàn)了氮雜芳烴活化的1,3-二酮與各種無環(huán)烯烴和環(huán)烯烴有效地反應，以獲得具有不同類型立體中心的對映體的1,5-二酮（圖1F）。
圖2. 反應條件優(yōu)化
作者起始選擇1和2作為模型底物進行了研究。首先反應在僅用 DPZ 的條件下是無法進行（條目1，圖2A）。隨后作者使用C1與 DPZ 協(xié)同進行了不對稱反應嘗試。在25 °C時，以40%的收率和84% e.e.得到產(chǎn)物3（條目1，圖2B）。發(fā)現(xiàn)降低溫度可以提高轉(zhuǎn)化率和對映體選擇性（條目2-4，圖2B），在-50 °C時，以92%的收率和91% e.e.得到產(chǎn)物3（條目4，圖2B）。隨后進行了一系列的對照實驗。首先，當使用SPINOL-CPA（C2和C3）代替C1（條目1-2，圖2C）時沒有觀察到反應，并且加入額外的40 mol%芘導致痕量3但沒有e.e.（條目3，圖2C）。使用BINOL- 和 H8-BINOL-CPA（C4和C5）分別導致-69%和-37% e.e.（條目4-5，圖2C）。因此，CPA 的芘基對于轉(zhuǎn)化的發(fā)生是必不可少的，并且 CPA 的手性骨架對于實現(xiàn)足夠的對映體控制是至關(guān)重要的。當反應體系中未加DPZ ，在24小時內(nèi)基本上沒有檢測到產(chǎn)品3（條目8，圖2C）。最后，條目10的結(jié)果清楚地表明，手性催化劑、可見光和無氧環(huán)境對轉(zhuǎn)化的發(fā)生是至關(guān)重要的。
表1. 1,3-二酮與富電子烯烴的轉(zhuǎn)化。表格來源：Nat. Chem.
在最佳條件下，作者對反應的底物范圍進行了拓展。如表1所示，對不同取代基的芳烴、稠環(huán)、雜環(huán)以及烷基的1,3-二酮有良好的耐受性。而且對于在2-吡啶環(huán)上具有不同取代基以及其它氮雜芳烴也被證明是有效的。對于富電子烯烴方面包括了各種非環(huán)狀及環(huán)狀烯胺、烯醚均可以獲得了優(yōu)異的對映體選擇性。
表2. 1,3-二酮與電子中性和弱缺電烯烴的轉(zhuǎn)化。
隨后拓展了電中性和弱缺電子烯烴（表2）。首先選擇α-烷基芳基乙烯在稍微改進的反應條件下，作者得到了全碳四元立體中心的多種1,5-二酮。當α-烷基改為Cl，F(xiàn) 和 CF3時，這些弱缺電子烯烴的轉(zhuǎn)化仍然以高產(chǎn)率產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。滿意的結(jié)果促使作者挑戰(zhàn)1,1-二芳基乙烯實現(xiàn)了雙芳基取代的季碳立體中心構(gòu)建，作者對1,3-二烯烴和1,3-烯炔烴進行了測試，產(chǎn)物具有高產(chǎn)率和表觀良好的區(qū)域和對映選擇性。1,1-二烷基乙烯同樣可以得到了具有優(yōu)異對映選擇性的產(chǎn)物。同時作者對外環(huán)末端烯烴和環(huán)內(nèi)烯烴進行考察，產(chǎn)生具有高對映和非對映選擇性的產(chǎn)物。
圖片來源：Nat.Chem.
作者為了證明該反應實用性，首先選擇產(chǎn)物3進行了化學修飾（圖3A）。經(jīng)過 Baeyer-Villiger氧化重排得到95。之后使用硼氫化鈉對95進行還原得到三種不同的產(chǎn)品(96-98)。首先，使用甲醇作為溶劑可以還原酮并與甲醇發(fā)生酯交換反應，得到96。以 H2O/THF為混合溶劑，還原得到97。最后，THF作為溶劑并加入K2CO3，還原酮發(fā)生分子內(nèi)酯交換得到98。所有的轉(zhuǎn)換都保持了對映選擇性并表現(xiàn)出良好的非對映選擇性。作者還對22進行了羥醛縮合反應得到99。為了了解反應機理作者進行了一系列控制實驗（圖3C）。首先，在標準條件下加入TEMPO，發(fā)現(xiàn)反應被完全抑制，證明了自由基過程的存在（條目1，圖3C）。此外，在標準條件下加入芘，反應被抑制，證明了能量轉(zhuǎn)移過程的存在（條目2，圖3C）。然而，* DPZ（47.5 kcal/mol）的激發(fā)態(tài)能量不足以通過EnT 使1（ET = 57.5 kcal/mol）被敏化。就氧化還原電位和Stern-Volmer實驗（參見SI圖5和6）而言，* DPZ 對1的單電子氧化作為反應的啟動是合理的，但是DPZ?– (E1/2(S/S?–) = –1.07 V vs SCE in CH3CN) 不能進一步將質(zhì)子化的吡啶取代的酮羰基 (Ep/2(S/S?–) = –1.64 V vs SCE in CH3CN) 還原以關(guān)閉氧化還原循環(huán)。考慮到 CPA的芘基不可或缺的作用（條目1-2，圖2C）和游離芘（條目5-6，圖3C）引起的梯度抑制效應，提出了* DPZ和C1的芘基 (3Pyr，ET = 47.4 kcal/mol) 之間的 SenIET途徑：通過可見光激發(fā)的* DPZ ，通過能量轉(zhuǎn)移產(chǎn)生激發(fā)3Pyr (Et(S*/S?–) = –0.11 V)， 其很容易被體系中的DPZ?– (E1/2(S/S?–) = –1.07 V vs SCE in CH3CN)單電子還原，C1的芘自由基陰離子(Pyr ?-，Ep/2(S/S ? -)(S/S ? -) = -2.17 V)具有足夠的氧化還原電位。基于上述實驗和前人的報道，作者提出了合理的反應機理（圖3D）。首先*DPZ發(fā)生還原淬滅將100的單電子氧化，并且產(chǎn)生的自由基101，通過自由基加成產(chǎn)生中間體102。隨后*DPZ與102發(fā)生三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移提供激發(fā)態(tài)化合物103，其使得DPZ?–通過氧化再生基態(tài)DPZ來關(guān)閉光氧化還原催化循環(huán)，其被還原為104。在此之后2-吡啶取代的酮羰基被104的 Pyr?–還原，產(chǎn)生105發(fā)生自由基偶聯(lián)產(chǎn)生四元環(huán)中間體（106）。最終發(fā)生逆羥醛縮合反應得到對映體富集的1，5-二酮。江智勇課題組報道的‘敏化啟動電子轉(zhuǎn)移’策略，為不對稱光氧化還原催化平臺增加了一種新型的合成手段，從而為熱力學不允許的反應進程提供了解決思路。這里描述的結(jié)果表明，以手性催化劑作為共敏劑可以解決一些本來熱力學不利的過程，并且可以更好的參與立體中心的構(gòu)建。這一方法可以促進不對稱有機催化在可持續(xù)自由基化學領(lǐng)域的廣泛應用，成為服務于醫(yī)藥、材料領(lǐng)域發(fā)展的有力工具。文獻詳情：
Xin Sun, Yilin Liu, Yanli Yin, Xu Ban, Xiaowei Zhao, Zhiyong Jiang*. Asymmetric photoredox catalytic formal de Mayo reaction enabled by sensitization-initiated electron transfer. Nat. Chem. 2024，https://doi.org/10.1038/s41557-024-01502-3
聲明：化學加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
